Análise do microbioma intestinal de pacientes com amiloidose por transtirretina

O escopo deste estudo será a amiloidose hereditária transtirretiniana (hATTR). Sabe-se que a cardiomiopatia amiloidótica por deposição de transtirretina é uma causa subdiagnosticada de insuficiência cardíaca em adultos, sendo um importante diagnóstico diferencial de doenças que se manifestam com aumento da espessura miocárdica, como a cardiomiopatia hipertrófica ou a hipertrofia miocárdica que acompanha os diferentes graus de valva aórtica estenose.

A proteína transtirretina é sintetizada e secretada na corrente sanguínea principalmente pelo fígado. Outros sítios orgânicos também o produzem e secretam em quantidades menores. O plexo coróide produz e libera transtirretina no líquido cefalorraquidiano, enquanto as células do epitélio pigmentar da retina também são capazes de produzi-la e liberá-la no corpo vítreo. Anteriormente chamada de pré-albumina, a transtirretina é composta por quatro monômeros que circulam na forma tetramérica. Tem como principal função o transporte de retinol e tiroxina. A degeneração da proteína tetrâmera e sua deposição nos diferentes fluidos em que está presente determinam a disfunção clínica e os fenótipos específicos de ATTR.

O gene que decodifica a proteína transtirretina (TTR) está localizado no cromossomo 18. No ATTRh, alterações na sequência de aminoácidos desestabilizam o tetrâmero. É convencional designar as variantes genéticas pelas iniciais do aminoácido normal seguidas de sua posição no gene e do aminoácido que o substitui. Assim, a variante Val30Met traduz que a metionina está no lugar da valina na posição 30.

O evento cuminal da fisiopatologia é a degeneração do tetrâmero em monômeros que, uma vez desnaturados, infiltram várias estruturas na forma de fibrilas amiloides. No miocárdio, esse processo causa rigidez e vários graus de disfunção secundária à toxicidade intrínseca dessas fibrilas e à ocupação do interstício.

Clinicamente, a ATTR pode se manifestar como uma polineuropatia autonômica ou como uma cardiomiopatia. Eventualmente, o fenótipo pode envolver ambas as manifestações. Alterações no sistema de condução cardíaca e arritmias geralmente precedem a insuficiência cardíaca em anos.

Dentro do espectro de alterações decorrentes da neuropatia autonômica, podem ocorrer diversos graus de distúrbios do trânsito intestinal, manifestando-se como diarreia, constipação, náusea ou mesmo de forma assintomática.

Os sintomas digestivos são um dos aspectos clínicos mais relevantes e precoces da polineuropatia amiloidótica, pela sua frequência e intensidade e pela influência negativa que têm no bem-estar dos doentes. Alterações importantes na motilidade gastrointestinal são a principal justificativa para essas manifestações, sendo uma expressão de disautonomia neurovegetativa. Ocorre: diarréia, constipação, náusea, vômito e sensação de plenitude gástrica.

A perda de peso é uma característica progressiva e importante, geralmente precoce e constante. Pode estar ligada a manifestações gastrointestinais, má absorção ou perdas renais e digestivas de proteínas. É uma das manifestações de pior prognóstico da doença.

A microbiota intestinal humana é imensamente diversa. Estima-se em cerca de 100 trilhões de microrganismos, incluindo bactérias, fungos e vírus. A microbiota de cada indivíduo é única e determinada tanto por fatores genéticos quanto pela idade, tipo de parto, uso de antibióticos e dieta. Há evidências de que tais microrganismos desempenham papel fundamental na digestão de alimentos, síntese de vitaminas, produção de ácidos graxos de cadeia curta, modulação do sistema imunológico e proteção contra infecções. Em indivíduos saudáveis, as bactérias dos filos Firmicutes e Bacterioidetes geralmente predominam, seguidas por Verrucromicrobia e Actinobacteria. No entanto, as proporções relativas e as espécies presentes podem variar amplamente entre os indivíduos e flutuar ao longo do tempo, principalmente durante os estágios iniciais da vida e durante a evolução de certas doenças. Dados recentes apontam para a hipótese de que a resiliência da microbiota intestinal desempenha um papel no processo de desenvolvimento de doenças e restauração da saúde.

Critérios de inclusão:

• Diagnóstico de amiloidose transtirretina documentado por mutação patogênica da transtirretina;
• evidência de envolvimento cardíaco em ecocardiograma ou ressonância magnética; depósito amilóide confirmado por coloração com vermelho do Congo ou presença de cintilografia miocárdica com captação grau 2 ou 3 (com gamopatia monoclonal distante de significado incerto (MGUS);
• na presença de MGUS é necessário confirmar a proteína TTR no tecido por imuno-histoquímica ou massa espectrometria. Convivência não consanguínea com pacientes;
• Assinar termo de consentimento informado.

Critérios de exclusão:

• Doença inflamatória intestinal ou diarreia persistente por mais de duas semanas;
• Uso de antibióticos e/ou suplementos prebióticos ou probióticos nas duas meses anteriores à coleta;
• Participação concomitante em outros estudos clínicos.

Código do estudo:

NCT05196594

Tipo de estudo:

Observacional

Data de início:

maio / 2021

Data de finalização inicial:

maio / 2023

Data de finalização estimada:

maio / 2023

Número de participantes:

60

Aceita voluntários saudáveis?

Sim