Capivasertib + CDK4/6i + Fulvestrant para câncer de mama HR+/HER2- avançado/metastático (CAPItello-292)

Este estudo de Fase Ib/III (CAPItello-292) tem como objetivo avaliar a eficácia, segurança e o grau de benefício adicional de capivasertibe combinado com CDK4/6i e fulvestrant em participantes com câncer de mama HR+/HER2- localmente avançado (inoperável) ou metastático. Embora os regimes posológicos de capivasertib + fulvestrant e de CDK4/6i + fulvestrant sejam estabelecidos separadamente, a dose e o esquema posológico para as combinações triplas (capivasertib + CDK4/6i + fulvestrant) necessitam de ser confirmados. Portanto, a parte inicial do estudo para determinação da dose da Fase Ib determinará as doses recomendadas da Fase III (RP3D) das combinações triplas. A parte de Fase III do estudo avaliará a eficácia, segurança e o grau de benefício adicional das combinações triplas de capivasertibe e fulvestrant com CDK4/6i à escolha do investigador (palbociclib ou ribociclibe em doses seguras e toleráveis, uma vez identificado) em comparação com um braço de controle (fulvestrant + escolha do investigador de CDK4/6i [palbociclib ou ribociclibe]) em uma população de alto risco ER+ HER2-maC que não recebeu terapia endócrina prévia no cenário avançado.

Principais critérios de inclusão para ambas as fases:

1. Mulheres adultas (pré/peri/ e pós-menopausa) e homens adultos.

2. Câncer de mama HR+/HER2- confirmado histologicamente, determinado a partir da amostra de tumor mais recente (primário ou metastático) de acordo com as diretrizes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica e do Colégio de Patologistas Americanos. Para cumprir o requisito de HR+doença, um câncer de mama deve expressar RE com ou sem coexpressão do receptor de progesterona.

3. Elegível para terapia com fulvestrant e pelo menos um dos seguintes: palbociclib, ribociclibe ou abemaciclib, conforme avaliação do investigador local. Tolerância prévia a inibidores específicos de CDK4/6 e níveis de dose necessários.

4. Funções adequadas de órgãos e medula óssea.

5. Consentimento para fornecer amostra obrigatória de tumor FFPE.

Principais critérios de inclusão apenas para fase III:

1. Tratamento prévio com TE (tamoxifeno, IA ou SERD oral) como agente único ou em combinação, com evidência radiológica de recorrência ou progressão do câncer de mama durante ou dentro de 12 meses após, completando um regime de TE (neo)adjuvante.

2. Fornecimento de amostras de sangue obrigatórias na triagem para testes centrais usando um teste investigacional de ctDNA a ser estratificado com base no status PIK3CA/AKT1/PTEN.

3. Ser elegível para fulvestrant e pelo menos um de palbociclib ou ribociclibe (dependendo das opções de CDK4/6i disponíveis no momento da inscrição), conforme avaliação do investigador local.

4. Ter lesão(ões) mensuráveis ​​de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST v1.1) ou, na ausência de doença mensurável, lesões líticas ou mistas que possam ser avaliadas por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (ressonância magnética).

Principais critérios de exclusão para ambas as fases:

1. História de outra malignidade primária, exceto malignidade tratada com intenção curativa, sem doença ativa conhecida ≥ 2 anos antes da primeira dose da intervenção do estudo e de baixo risco potencial de recorrência.

2. Radioterapia nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.

3. Cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.

4. Toxicidades persistentes (Grau CTCAE >1) causadas por terapia anticancerígena anterior, excluindo alopecia. Participantes com toxicidade irreversível que não é razoavelmente esperada de ser exacerbada pela intervenção do estudo podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva ou neuropatia sensorial periférica) após consulta com o médico do estudo da AstraZeneca.

5. Compressão da medula espinhal, metástases cerebrais ou metástases leptomeníngeas, a menos que essas lesões sejam tratadas definitivamente (por exemplo, radioterapia, cirurgia) e esteróides clinicamente estáveis ​​para controle dos sintomas por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.

6. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos na triagem:

(a). Intervalo QT corrigido médio em repouso (QTcF): (i) Participantes a serem tratados com palbociclib:: QTcF ≥ 470 ms obtido da média de 3 ECGs consecutivos (triplicados) (ii) Participantes a serem tratados com ribociclibe: QTcF ≥ 450 ms obtido de a média de 3 ECGs consecutivos (triplicados) (iii) Participantes a serem tratados com abemaciclib (somente Fase Ib): QTcF ≥ 470 ms obtido da média de 3 ECGs consecutivos (triplicados) (b). Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo cardíaco, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau) (c). Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos (d). Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos 6 meses anteriores: enxerto de revascularização miocárdica, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina de peito instável, insuficiência cardíaca congestiva grau ≥ 2 (e) da New York Heart Association (NYHA). Hipotensão não controlada (f) hipertensão não controlada (g). Fração de ejeção cardíaca fora da faixa institucional normal ou < 50% (o que for maior)

7. arritmia não controlada ou de alto grau ou sintomática e fibrilação atrial

8. Qualquer uma destas anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose na triagem:

1. . diabetes mellitus tipo I ou tipo II necessitando de tratamento com insulina

2. . Hemoglobina glicada (HbA1c) ≥ 8,0% (63,9 mmol/mol)

9. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante de órgão sólido.

Principais critérios de exclusão apenas para a fase III:

1. Qualquer tratamento prévio com inibidores de AKT, PI3K ou mTOR.

2. Tratamento prévio com inibidores de CDK4/6 no cenário metastático (inibidores de CDK4/6 prévios permitidos no cenário adjuvante, desde que haja um intervalo sem tratamento com CDK4/6i de pelo menos 12 meses).

3. Mais de 1 linha de quimioterapia para doença metastática

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Código do estudo:

NCT04862663

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

maio / 2021

Data de finalização inicial:

novembro / 2027

Data de finalização estimada:

agosto / 2029

Número de participantes:

895

Aceita voluntários saudáveis?

Não