Combinação, monoterapia com miltefosina para leishmaniose cutânea no Novo Mundo

Este estudo randomizado, aberto, multicêntrico e de não inferioridade tem como objetivo comparar a combinação de termoterapia (uma aplicação, 50⁰C por 30") e 3 semanas de miltefosina (2,5 mg/kg/dia por 21 dias por via oral) (aqui depois referido como combinação), não é inferior ao atual tratamento de primeira linha recomendado com miltefosina em monoterapia (2,5 mg/kg/dia por 28 dias por via oral), para casos de LC não complicada no Novo Mundo.

Originalmente, o estudo foi planejado para avaliar a não inferioridade da terapia combinada em comparação com os atuais tratamentos de primeira linha recomendados, antimoniato de meglumina ou monoterapia com miltefosina por 28 dias.No entanto, com base nas diretrizes de tratamento revisadas publicadas pela OMS-OPAS em 2022, nas quais o uso de antimonial sistêmico recebeu apenas uma recomendação condicional, principalmente devido à sua toxicidade bem conhecida, e é recomendado para ser usado apenas no caso de não haver outra opção, a alteração 7 do protocolo do estudo foi proposta para descontinuar prematuramente a inclusão de pacientes adicionais no antimoniato de meglumina braço.

Objetivo primário

• Determinar a eficácia não inferior da combinação em comparação com o tratamento padrão de primeira linha com miltefosina monoterapia, medida pela porcentagem de pacientes com cura clínica inicial no Dia 90.

Objetivos secundários

• Avaliar a proporção de pacientes que apresentam melhora clínica no D90 (têm mais ou igual a 75% e menos de 100% de reepitelização) e atingem 100% de reepitelização no D105 (respondedores tardios).
• Avaliar a proporção de recidivas em D180.
• Descrever a proporção de pacientes randomizados no braço do antimoniato de meglumina até sua descontinuação que apresentam cura inicial no D90, melhora clínica no D90 e 100% de reepitelização no D105 e recidiva no D180.
• Avaliar o perfil de segurança e tolerabilidade de cada regime (porcentagem de descontinuação do tratamento, frequência e gravidade, causalidade com cada medicamento em estudo e gravidade dos Eventos Adversos (EAs)).
• Avaliar o tempo para atingir 100% de reepitelização/aplainamento de lesões ulceradas/não ulceradas por espécies de Leishmania.

Um código de randomização gerado por computador será usado para alocação de tratamento do paciente para um dos três braços indicados e utilizando uma proporção de alocação de 1:1:1.

Os pacientes designados para o tratamento combinado iniciarão o tratamento no Dia 1 e terão uma consulta de acompanhamento 24 horas para avaliar a segurança da termoterapia. Doravante, esses pacientes deverão retornar nos dias 7, 14, 21, 45, 63, 90, 105 (apenas respondedores tardios) e 180 após o início do tratamento para avaliar a segurança e eficácia. retornar também no D120 e D150 para realizar exames de sangue para gravidez. Mulheres com ciclo menstrual irregular devem retornar para fazer exames de sangue para gravidez a cada duas semanas até D150.

Os pacientes designados para o tratamento com antimoniato de meglumina antes da descontinuação deste braço se tornar eficaz são obrigados a comparecer nos Dias 1, 7, 14, 21, 45, 63, 90, 105 (apenas respondedores tardios) e 180 após o início do tratamento para avaliar a segurança e eficácia.

Os pacientes designados para monoterapia com miltefosina devem comparecer nos dias 1, 7, 14, 21, 28, 45, 63, 90, 105 (apenas respondedores tardios) e 180 após o início do tratamento para avaliar a segurança e eficácia. No Brasil, as mulheres com potencial para engravidar também são obrigadas a retornar no D120 e no D150 para realizar exames de sangue para gravidez. Mulheres com ciclo menstrual irregular devem retornar para fazer exames de sangue para gravidez a cada duas semanas até D150.

Pacientes que apresentam 100% de reepitelização no D90 são declarados curados e encaminhados para avaliação no D180. Se no D90 a reepitelização da(s) úlcera(s) for maior ou igual a 75%, mas menor que 100%, os pacientes serão definidos como tendo melhora clínica e serão solicitados a retornar ao D105 para uma avaliação de resposta tardia.

Critérios de inclusão:

• Homens e mulheres, com idade ≥12 e ≤60 anos (limite máximo de idade conforme regulamentação local) e peso ≥ 30Kg.
• Paciente com diagnóstico confirmado de LC em pelo menos uma lesão por pelo menos um dos seguintes métodos: 1) identificação microscópica de amastigotas em tecido corado da lesão, ou 2) demonstração de Leishmania por Reação em Cadeia da Polimerase (PCR), ou 3) positiva cultura para promastigotas.
• Paciente apresenta lesão que atende aos seguintes critérios:
• Tamanho da lesão ≥ 0,5 cm e ≤ 4 cm (maior diâmetro).
• não localizada na orelha, face, próximo a mucosas ou em local que na opinião do Pesquisador Principal (PI) seja de difícil aplicação do TT.
• Paciente com lesões ≤ 4 CL.
• Duração da lesão menor que 4 meses conforme histórico do paciente.
• Paciente capaz de fornecer termo de consentimento informado/assentimento por escrito.
• Na opinião do investigador, o paciente é capaz de compreender e cumprir o protocolo. Critérios de exclusão de QUEBRADELINHA:
• Mulher com teste de gravidez de urina ou sangue positivo na triagem ou que está amamentando ou mulher em idade fértil que não concorda em tomar anticoncepcionais eficazes adequados durante o período de tratamento e até a consulta D180. No Brasil: mulheres em idade fértil que não concordam em usar dois métodos contraceptivos eficazes: um método de barreira e um método altamente eficaz (definido na seção 8.2.4) 30 dias antes do início do tratamento e até a consulta D180.
• História de problemas médicos/tratamentos clinicamente significativos que possam interagir, negativa ou positivamente, com o tratamento da leishmaniose cutânea, incluindo qualquer condição imunocomprometedora.
• Dentro de 8 semanas (56 dias) do Dia 1, recebeu tratamento para a lesão de entrada da leishmaniose com qualquer medicamento, incluindo antimoniais, que possa, na opinião do PI, modificar o curso da infecção por Leishmania.
• Tem diagnóstico ou suspeita de diagnóstico de leishmaniose mucocutânea com base no exame físico.
• Apresenta valores laboratoriais na triagem como segue:
• Creatinina sérica: acima do nível normal superior*.
• Alanina aminotransferase (ALT) ou Aspartato aminotransferase (AST): 3 vezes acima do nível normal superior*.
• Valores normais obtidos em laboratório local.
• Paciente que não deseja comparecer às consultas do estudo ou não consegue cumprir as consultas de acompanhamento em até 6 meses.
• História conhecida de dependência/abuso de álcool.
• Hipersensibilidade à miltefosina ou a qualquer excipiente da medicação em estudo.
• Pacientes com Síndrome de Sjogren-Larson.

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Código do estudo:

NCT04515186

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

janeiro / 2021

Data de finalização inicial:

novembro / 2023

Data de finalização estimada:

fevereiro / 2024

Número de participantes:

184

Aceita voluntários saudáveis?

Não