Desenvolvimento de modelos de previsão para falha de aloenxerto após transplante de fígado

Fundo. Durante a última década, a expansão do pool de doadores usando enxertos de doadores de critérios estendidos (ECD) e aqueles após morte cardíaca (DCD) rediscutiram a atenção em torno da falha do aloenxerto (FA) devido à lesão de isquemia-reperfusão após o transplante hepático. O diagnóstico imediato de FA é de suma importância para definir a indicação de retransplante precoce. Além disso, os enxertos de ECD e DCD não só podem desenvolver FA durante os primeiros 90 dias (falha precoce do enxerto, EAF), mas também um tipo de falha de evolução lenta, que se apresenta até 365 dias.

Os tempos de avaliação e as modalidades para identificar prontamente a FA ainda são objeto de pesquisa. Ao mesmo tempo, não existe consenso sobre os preditores mais precisos de FA e sobre as possíveis estratégias de mitigação. Além disso, os enxertos de ECD e DCD são sobrecarregados por uma maior incidência de colangiopatia isquêmica, que geralmente se desenvolve após 6 a 12 meses, que também é uma causa de FA e necessidade de retransplante.

Dois escores, um desenvolvido nos Estados Unidos na University of California Los Angeles (L-GrAFT) e outro na Itália em base multicêntrica (EASE), permitem a predição de EAF com excelentes estatísticas-C. Ambos foram validados em populações externas multicêntricas. As pontuações L-GrAFT e EASE são calculadas no dia 10 após LT; uma modificação da pontuação L-GrAFT no dia 7 foi desenvolvida e validada. Ambos os escores também são propostos para quantificar o grau de recuperação do enxerto em estudos translacionais. No entanto, o papel prognóstico da histopatologia pré-transplante do enxerto, bem como a caracterização detalhada da dinâmica que torna o retransplante sustentável ou contraindicado e as possibilidades de intervenção para mitigar o risco relacionado ao enxerto permanecem necessidades não atendidas. Finalmente, as diferenças entre os padrões fenotípicos de vários tipos de transplante (DBD, enxertos de doadores falecidos após morte cardíaca [DCD] e enxertos de doadores vivos [LD]) não foram investigadas, nem um grande estudo prospectivo foi realizado.

Justificativa. A previsão oportuna de FA é fundamental para identificar os pacientes potencialmente beneficiados por um retransplante de resgate antes do desenvolvimento de complicações graves. Quando ocorrem citólise maciça e sinais claros de insuficiência hepática nos primeiros 2-4 dias após a TH, a indicação de retransplante é clara, independentemente da evidência de trombose dos vasos hepáticos. No entanto, após 5 a 10 dias após o transplante, a decisão de retransplantar ou não é muitas vezes desafiadora. A FA resulta de uma interação complexa entre fatores perioperatórios do doador, relacionados à aquisição e receptores. Todos eles contribuem para determinar a gravidade e a capacidade de recuperação da lesão de isquemia-reperfusão. No entanto, várias condições e/ou eventos pós-operatórios podem precipitar tal capacidade (por exemplo, dano isquêmico cardíaco pré-operatório, fragilidade-sarcopenia, rejeição de enxerto, toxicidade medicamentosa, insuficiência renal ou infecções graves ou sepse). Apenas uma parte desses fatores foi estudada. Além disso, embora os escores L-GrAFT e EASE possam predizer FA após 7 a 10 dias, as trajetórias do enxerto em direção à recuperação, retransplante com ou sem sucesso e morte sem retransplante ainda não foram totalmente caracterizadas. Apesar da excelente acurácia e da capacidade de discriminação eficaz, os estudos existentes não elucidaram o papel individual desses eventos, nem desenvolveram modelos competitivos na perspectiva do retransplante. Notavelmente, a literatura é baseada exclusivamente em estudos retrospectivos. Quase todos esses estudos abrangem um longo período de tempo, geralmente são monocêntricos, não consideram o efeito de volume do centro e não são equilibrados no número de pacientes recrutados em cada centro. Finalmente, apenas um pequeno número de enxertos DCD e enxertos ECD gerenciados por máquinas de perfusão foram incluídos em estudos anteriores.

Objetivos do estudo:

• Primário para desenvolver novos algoritmos para a previsão oportuna de falha do aloenxerto em 90 e 365 dias usando um conjunto de dados abrangente coletado prospectivamente com base na prática clínica atual de centros de alto volume.
• Secundário para validar os modelos preditivos já existentes e os algoritmos recém-desenvolvidos em uma coorte retrospectiva de pacientes de centros de transplante de baixo a médio volume; desenvolver um novo algoritmo dinâmico baseado em tempo, com precisão crescente do 3º ao 7º dia de pós-operatório; identificar o melhor momento para o retransplante (pós-estratificação de acordo com as semanas, meses, trimestres pós-operatórios); investigar diferenças na incidência de Falha do Aloenxerto aos 90 e 365 dias de acordo com enxertos de doadores DBD, DCD, LD; avaliar o efeito de estratégias de mitigação sobre os fatores precipitantes da Falha do Aloenxerto aos 90 e 365 dias; investigar a associação de algoritmos cinéticos com o desenvolvimento de complicações pós-TH (lesão renal aguda, colangiopatia isquêmica, outras complicações); identificar fatores de risco para mortalidade que possam contra-indicar o retransplante.

Projeto de estudo. Estudo multicêntrico, internacional, não competitivo, observacional de duas coortes. As duas coortes incluem uma primeira coorte com inscrição prospectiva de pacientes e uma segunda coorte com inscrição retrospectiva.

Um comitê gestor foi constituído para projetar o estudo. Os integrantes foram identificados de acordo com sua experiência no tema e atentando para sua área geográfica (Europa, Américas, Ásia). A lista da Instituição de todos os membros do comitê gestor está incluída acima. Um rascunho do desenho preliminar do estudo e questionários subseqüentes sobre questões controversas foram distribuídos entre os membros.

Nenhuma modificação na prática padrão dos centros participantes para o gerenciamento de doadores e receptores de LT é necessária. O estudo foi estruturado de acordo com as diretrizes do Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE). Ambiente QUEBRADELINHA. O estudo será realizado em 80 centros de transplante de fígado de quatro continentes (a lista final dos centros participantes será publicada assim que todos os centros confirmarem e estiverem prontos para se inscrever).

Dois conjuntos de dados distintos serão criados para coletar dados dos centros participantes, dependendo de qual das duas coortes seus pacientes pertencem.

• Coorte prospectiva.
• Coorte retrospectiva. O desenho do estudo inclui dois tempos de avaliação (aos 90 e 365 dias após o TH). Os participantes serão acompanhados durante a internação pós-transplante e no ambulatório de transplante hepático após a alta hospitalar. As reinternações hospitalares por qualquer causa serão registradas.

Variáveis.

As principais categorias de variáveis são:

• dados de identificação (ID)
• dados de características do doador
• dados pré-operatórios
• dados de histologia do enxerto
• dados intraoperatórios
• dados pós-operatórios
• dados de acompanhamento

Dados serão inseridos no Formulário de Relato de Caso eletrônico (eCRF). A eCRF foi desenvolvida no software REDCap ver 10.0.21 hospedado em https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/, que inclui dez formulários:

1. Dados de identificação (LT número progressivo, 4 primeiras letras do sobrenome, data LT, tipo LT)

2. Dados do doador (parâmetros padrão)

3. Dados da biópsia (revisão central de lâminas digitalizadas carregadas)

4. Avaliação pré-operatória do receptor (parâmetros padrão)

5. Quantificação pré-operatória de Sarcopenia (revisão central da tomografia carregada)

6. Dados intra-operatórios (parâmetros cirúrgicos e anestésicos)

7. Dados pós-operatórios (dia 1-10)

8. Dados de complicações cirúrgicas (prestando atenção a infecções e contra-indicações para Re- Transplante)

9. Indicadores de ponto final da função do enxerto (tomografia computadorizada, RM)

10. Dados do resultado em 90 e 365 dias (LoS da UTI, Perda do Hospital, Sobrevivência do Enxerto, Causas da Perda do Enxerto, Sobrevivência do Paciente) O eCRF al permite o cálculo fácil de pontuações, incluindo pontuações L-GrAFT e EASE.

O software REDCAP fará automaticamente a desidentificação e criptografia dos dados.

O conjunto de dados da coorte retrospectiva incluirá 75 variáveis, previamente registradas nas fontes de dados do centro local. Eles serão usados para validar algoritmos cinéticos publicados anteriormente.

Variáveis qualitativas. A histologia obtida durante a preparação do enxerto back-table, ou alternativamente a qualquer momento antes da implantação do enxerto, constituirá um ponto chave, embora não seja uma condição obrigatória para a inscrição. As lâminas de histologia serão escaneadas nos centros locais, desidentificadas e carregadas no eCRF e lidas centralmente para fins de pesquisa. A tomografia computadorizada de candidatos a transplante (somente arquivos DICOM) da pré-listagem será desidentificada e carregada no eCRF e lido centralmente para fins de pesquisa. A incidência e o grau de colangiopatia isquêmica serão medidos por meio de ressonância colangiomagnética (RM) 10-12 meses após TH (sob demanda, com base na suspeita clínica de colangiopatia isquêmica, por exemplo, aumento superior a duas vezes em níveis basais de fosfatase alcalina). Os arquivos DICOM serão anonimizados e carregados no eCRF e lidos centralmente para fins de pesquisa.

Variáveis quantitativas. As variáveis quantitativas serão primeiro exploradas pela análise de falta em três níveis: em um nível central; em nível de país; a nível continental. Em seguida, serão avaliados por análise descritiva na população geral e segundo três tipos principais de enxerto. Características do doador, dados pré-operatórios, intraoperatórios, histológicos do enxerto e resultados pós-operatórios serão avaliados como potenciais preditores do resultado principal, ou seja, sobrevida do aloenxerto, bem como sobrevida do paciente em 90 e 365 dias. Os dados acima mencionados também serão implementados em algoritmos para escolher a melhor janela de tempo dentro da qual realizar o retransplante. Impacto da idade do doador, percentual de macroesteatose do enxerto, tempo de isquemia quente do doador, tempo de isquemia quente assistólica do doador, tempo de isquemia quente do receptor, tempo de isquemia fria, incidência de síndrome pós-reperfusão, tempo de permanência (LoS) no hospital e incidência de trombose vascular e complicações biliares (anastomóticas e não anastomóticas) serão avaliadas atentando para o tipo de enxerto.

Critérios de inclusão:

1. Receptores adultos (≥18 anos)

2. Primeiro transplante (casos de retransplante devem ser inscritos se o primeiro transplante fizer parte do estudo)

3. Enxertos DBD

4. Enxertos DCD (controlados e não controlados)

5 Enxertos DBD e DCD administrados por máquinas de perfusão

6. Enxertos de doadores vivos (tanto lobo esquerdo como lobo direito) transplantados em receptores adultos.

7. Enxertos hepáticos divididos (enxertos do lobo esquerdo e do lobo direito) transplantados para receptores adultos.

Critérios de Exclusão:

1. Enxertos combinados (ex: fígado-rim, fígado-coração, fígado-pâncreas, multiviscerais)

2. Enxertos dominó

3. Enxertos heterotópicos

4. Enxertos duplos

5. Receptores submetidos a transplante hepático para colangiocarcinoma e metástases hepáticas colorretais

As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• University of California, Los Angeles
• University Hospital Padova
• Mayo Clinic
• Hospital Italiano de Buenos Aires
• Tokyo Women's Medical University
• Hospital Universitario La Paz
• First Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University
• University of Roma La Sapienza
• University of Massachusetts, Worcester
• The Cleveland Clinic
• Dr. Rela Institute & Medical Centre
• University of Toronto
• Universidade Federal do Paraná
• Royal Infirmary of Edinburgh
• Erasmus Medical Center

Código do estudo:

NCT05289609

Tipo de estudo:

Observacional

Data de início:

abril / 2022

Data de finalização inicial:

dezembro / 2023

Data de finalização estimada:

abril / 2024

Número de participantes:

5000

Aceita voluntários saudáveis?

Não