Efeito dos campos de tratamento de tumor (TTFields, 150 kHz) como tratamento de linha de frente de adenocarcinoma pancreático localmente avançado concomitante com gemcitabina e nab-paclitaxel (PANOVA-3)

EXPERIÊNCIA PRÉ-CLÍNICA E CLÍNICA ANTERIOR:

O efeito dos campos elétricos (TTFields, TTF) demonstrou atividade significativa em modelos pré-clínicos de adenocarcinoma pancreático in vitro e in vivo, tanto como modalidade única de tratamento quanto em combinação com quimioterapias. Foi demonstrado que os TTFields atuam sinergicamente com os taxanos e são aditivos quando combinados com outras quimioterapias, incluindo a gencitabina. Além disso, os TTFields demonstraram inibir a disseminação metastática do melanoma maligno em experimentos in vivo.

Em um estudo piloto, 40 pacientes com adenocarcinoma pancreático localmente avançado ou metastático receberam gemcitabina associada a TTFields (150 kHz) ou gemcitabina e nab-paclitaxel associada a TTFields (150 kHz) aplicados no abdômen até a progressão da doença. A combinação foi bem tolerada e o único evento adverso relacionado ao dispositivo foi dermatite de contato.

Além disso, um estudo de fase III de Optune® (200 kHz) como monoterapia em comparação com quimioterapia ativa em pacientes com glioblastoma recorrente mostrou que os TTFields são equivalentes à quimioterapia ativa em prolongar a sobrevida, associada a toxicidade mínima, boa qualidade de vida e atividade dentro o cérebro (taxa de resposta de 14%) (Stupp R., et al., EJC 2012). Por fim, um estudo de fase III de Optune® combinado com temozolomida de manutenção em comparação com a temozolomida de manutenção isolada mostrou que a terapia combinada levou a uma melhora significativa na sobrevida livre de progressão e na sobrevida global em pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado sem a adição de toxicidade de alto grau e sem declínio na qualidade de vida (Stupp R., et al., JAMA 2017).

DESCRIÇÃO DO ENSAIO:

Todos os pacientes incluídos neste ensaio são pacientes com adenocarcinoma pancreático localmente avançado. Além disso, todos os pacientes devem atender a todos os critérios de elegibilidade.

Os pacientes elegíveis serão aleatoriamente designados para um dos dois grupos:

1. Os pacientes recebem gencitabina e nab-paclitaxel em combinação com TTFields usando o Sistema NovoTTF-200T.

2. Os pacientes recebem gencitabina e nab-paclitaxel sem TTFields.

Os pacientes serão randomizados na proporção de 1:1. Testes de linha de base serão realizados em pacientes inscritos em ambos os braços. Se atribuídos ao grupo NovoTTF-200T, os pacientes serão tratados continuamente com o dispositivo até a progressão no abdômen. Em ambos os braços, os pacientes com progressão fora do abdome mudarão para um tratamento de segunda linha de acordo com a prática local.

FUNDAMENTO CIENTÍFICO:

Campos elétricos exercem forças sobre cargas elétricas de forma semelhante à forma como um ímã exerce forças sobre partículas metálicas dentro de um campo magnético. Essas forças causam movimento e rotação de blocos de construção biológicos carregados eletricamente, muito parecido com o alinhamento de partículas metálicas vistas ao longo das linhas de força que irradiam para fora de um ímã.

Os campos elétricos também podem causar espasmos musculares e, se fortes o suficiente, podem aquecer os tecidos. TTFields são campos elétricos alternados de baixa intensidade. Isso significa que eles mudam de direção repetidamente muitas vezes por segundo. Como mudam de direção muito rapidamente (150 mil vezes por segundo), não provocam contrações musculares, nem têm qualquer efeito sobre outros tecidos eletricamente ativados do corpo (cérebro, nervos e coração). Como as intensidades dos TTFields no corpo são muito baixas, eles não causam aquecimento.

A descoberta revolucionária feita pela Novocure foi que campos alternados finamente ajustados de intensidade muito baixa, agora denominados TTFields (Tumor Treating Fields), causam uma desaceleração significativa no crescimento de células cancerígenas. Devido à forma geométrica única das células cancerígenas quando estão se multiplicando, os TTFields fazem com que os componentes celulares carregados eletricamente dessas células mudem sua localização dentro da célula em divisão, interrompendo sua função normal e, finalmente, levando à morte celular. Além disso, as células cancerígenas também contêm blocos de construção em miniatura que agem como minúsculos motores movendo partes essenciais das células de um lugar para outro. Os TTFields interferem na orientação normal desses minúsculos motores relacionados a outros componentes celulares, pois também são carregados eletricamente. Como resultado desses dois efeitos, a divisão das células tumorais é retardada, resultando em morte celular ou reversão após exposição contínua a TTFields.

Outras células do corpo (tecidos saudáveis normais) são muito menos afetadas do que as células cancerígenas, uma vez que se multiplicam a uma taxa muito mais lenta, se é que se multiplicam. Além disso, os TTFields podem ser direcionados para uma determinada parte do corpo, deixando as áreas sensíveis fora de seu alcance. Finalmente, a frequência de TTFields aplicada a cada tipo de câncer é específica e pode não danificar células que se dividem normalmente em tecidos saudáveis.

Em conclusão, o TTFields promete servir como um novo tratamento para o adenocarcinoma pancreático com pouquíssimos efeitos colaterais.

Critérios de inclusão:

1. 18 anos de idade ou mais

2. Expectativa de vida ≥ 3 meses

3. Diagnóstico histológico/citológico de adenocarcinoma de pâncreas de novo

4. Doença localmente avançada irressecável de acordo com os seguintes critérios:

• Cabeça/processo uncinado:

1. Contato de tumor sólido com SMA>180°

2. Contato de tumor sólido com CA>180°

3. Contato de tumor sólido com o primeiro ramo da SMA jejunal

4. SMV/PV irreconstrutível devido ao envolvimento tumoral ou oclusão (pode ser d/ttumor ou trombo brando)

5. Contato com o ramo jejunal de drenagem mais proximal na SMV

• Corpo e cauda

1. Contato do tumor sólido >180° com a SMA ou CA

2. Contato de tumor sólido com AC e envolvimento aórtico

3. VMS/PV não reconstrutível devido a envolvimento tumoral ou oclusão (pode ser d/ttumor ou trombo brando) QUEBRA DELINHA - Sem metástases distantes, incluindo metástases linfonodais não regionais

• Sem limite ressecável (por Al-Hawary MM, et al., Radiologia 201414)

5. Pontuação ECOG 0-2

6. Passível e atribuído pelo investigador para receber terapia com gencitabina e nab-paclitaxel

7. Capaz de operar o Sistema NovoTTF-200T de forma independente ou com a ajuda de um cuidador

8. Termo de consentimento informado assinado para o protocolo do estudo

Critérios de exclusão:

1. Tratamento paliativo anterior (por exemplo, cirurgia , radiação) ao tumor

2. Câncer que requer tratamento antitumoral nos 5 anos anteriores à inclusão, excluindo câncer de próstata estágio I tratado, câncer in situ cervical ou de útero, câncer in situ de mama e câncer de pele não melanoma.

3. Comorbilidades graves:

1. Disfunção hematológica, hepática e renal clinicamente significativa (conforme determinado pelo investigador), definida como: Contagem de neutrófilos < 1,5 x 10^9/L e contagem de plaquetas < 100 x 10^9/ EU; bilirrubina > 1,5 x Limite Superior do Normal (LSN); AST e/ou ALT > 2,5 x LSN; e creatinina sérica > 1,5 x LSN.

2. História de doença cardiovascular significativa, a menos que a doença esteja bem controlada. Doença cardíaca significativa inclui bloqueio cardíaco de segundo/terceiro grau; doença cardíaca isquêmica significativa; hipertensão mal controlada; insuficiência cardíaca congestiva classe II ou pior da New York Heart Association (NYHA) (ligeira limitação da atividade física; confortável em repouso, mas a atividade normal resulta em fadiga, palpitação ou dispnéia).

3. História de arritmia sintomática ou que requeira tratamento. Pacientes com fibrilação atrial ou flutter controlado por medicação não são excluídos da participação no estudo.

4. História de acidente vascular encefálico (AVE) nos 6 meses anteriores à randomização ou que não seja estável.

5. Infecção ativa ou condição médica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber terapia de protocolo.

6. História de qualquer condição psiquiátrica que possa prejudicar a capacidade do paciente de entender ou cumprir os requisitos do estudo ou de fornecer consentimento.

4. Terapia antitumoral concomitante além de gencitabina e nab-paclitaxel

5. Dispositivos médicos eletrônicos implantáveis no tronco, como marcapassos

6. Hipersensibilidades graves conhecidas a adesivos médicos ou hidrogel, ou a uma das quimioterapias usadas neste estudo.

7. Gravidez ou amamentação (pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo e seus parceiros devem aceitar o uso de métodos contraceptivos eficazes durante todo o período do estudo e por 3 meses após o término do tratamento). Todas as pacientes com possibilidade de engravidar devem fazer um teste de gravidez negativo até 72 horas antes do início do tratamento. A definição de contracepção eficaz fica a cargo do investigador.

8. Impossibilidade de cumprir o protocolo por razões médicas, psicológicas, familiares, geográficas ou outras.

9. Internado em instituição por ordem administrativa ou judicial.

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Código do estudo:

NCT03377491

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

fevereiro / 2018

Data de finalização inicial:

setembro / 2024

Data de finalização estimada:

outubro / 2024

Número de participantes:

556

Aceita voluntários saudáveis?

Não