Estetrol para o tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves em mulheres na pós-menopausa (E4Comfort Study I)

Este é um estudo de duas partes:

• A Parte do Estudo de Eficácia foi projetada para avaliar a frequência e a gravidade dos sintomas vasomotores [VMS] em participantes pós-menopáusicas histerectomizadas e não histerectomizadas após tratamento com E4 15 mg ou 20 mg ou placebo por até 13 semanas consecutivas. Para proteção endometrial, todas as participantes não histerectomizadas serão tratadas com 200 mg de progesterona (P4) uma vez ao dia por 14 dias consecutivos, após a conclusão do tratamento E4/placebo.
• A Parte Endometrial and General Safety Study (Safety Part) é projetada para avaliar a segurança geral, segurança endometrial, eficácia secundária (lipídios, metabolismo da glicose, qualidade de vida relacionada à saúde [HRQoL] e satisfação com o tratamento) de E4 em participantes não histerectomizados . Todos os participantes receberão E4 20 mg em combinação com 100 mg de P4 continuamente por até 53 semanas.

Critérios de inclusão:

• Formulário de consentimento informado assinado e datado e qualquer autorização de privacidade necessária antes do início de qualquer procedimento de estudo, após a natureza do estudo ter sido explicada de acordo com os requisitos regulamentares locais;
• Mulheres, ≥ 40 até ≤ 65 anos na randomização;
• Para sujeitos histerectomizados: histerectomia documentada deve ter ocorrido pelo menos 6 semanas antes do início da triagem. A histerectomia pode ser total ou subtotal (ou seja, o colo do útero não foi removido);
• Para não histerectomizadas: útero com espessura endometrial bicamada ≤ 4 mm na USTV;
• Para mulheres não histerectomizadas: uma biópsia endometrial avaliável feita durante a triagem que não revela resultados anormais, ou seja, presença de hiperplasia (simples ou complexa, com ou sem atipia), presença de carcinoma e presença de achados endometriais proliferativos desordenados. A biópsia de triagem deve ter tecido endometrial suficiente para o diagnóstico;
• Procura tratamento para alívio da VMS associada à menopausa;

1. Para a parte do Estudo de Eficácia: pelo menos 7 VMS incômodos moderados a graves por dia ou pelo menos 50 VMS incômodos moderados a graves por semana nos últimos 7 dias consecutivos durante o período de Triagem;

2. Para a parte Endometrial and General Safety Study: pelo menos 1 VMS moderado a grave por semana;

• Índice de massa corporal ≥ 18,0 kg/m^2 a ≤ 38,0 kg/m^2;
• Mamografia sem sinais de doença significativa realizada durante o rastreio ou nos 9 meses anteriores ao início do rastreio;
• Estado pós-menopausa definido como qualquer um dos seguintes:
• Para mulheres não histerectomizadas:

1. pelo menos 12 meses de amenorréia espontânea com hormônio folículo estimulante (FSH) sérico >40 mili-unidade internacional (mIU)/mL (valor obtido após washout de drogas contendo estrogênio/progestágeno, ver critérios de exclusão 18 e 20);

2. ou pelo menos 6 meses de amenorréia espontânea com FSH sérico >40 mIU/mL e E2 <20 pg/mL (<73,4 pmol/L, valor obtido após washout de drogas contendo estrogênio/progestágeno, ver critérios de exclusão 18 e 20 );

3. ou pelo menos 6 semanas de ooforectomia bilateral pós-cirúrgica;

• Para histerectomizadas:

1. FSH sérico >40 mIU/mL e E2 <20 pg/mL (<73,4 pmol/L, valores obtidos após lavagem de medicamento contendo estrogênio/progestágeno ver critérios de exclusão 18 e 20);

2. ou pelo menos 6 semanas pós-cirúrgica de ooforectomia bilateral.

• Boa saúde física e mental, na opinião do Investigador com base na história médica, exame físico e ginecológico e avaliações clínicas realizadas antes da Visita 1;
• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo, instruções e restrições estabelecidas pelo protocolo;
• Capaz e disposto a preencher diários experimentais em papel (se aplicável) e questionários.

Critérios de Exclusão:

• História de malignidade com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele se diagnosticado há mais de 1 ano antes da Consulta de Rastreio;
• Quaisquer achados clinicamente significativos encontrados pelo Investigador no exame das mamas e/ou na mamografia suspeitos de malignidade da mama que requeiram testes clínicos adicionais para descartar câncer de mama (entretanto, cistos simples confirmados por ultrassonografia são permitidos);
• Teste de Papanicolaou (PAP) com células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US) ou superior (lesão intraepitelial de baixo grau [LSIL], células escamosas atípicas - não pode excluir lesão intraepitelial de alto grau [HSIL] [ASC-H], HSIL, células displásicas ou malignas) em indivíduos subtotalmente histerectomizados e não histerectomizados. Observação: ASC-US é permitido se um teste reflexo do vírus do papiloma humano (HPV) for realizado e for negativo para oncogene de alto risco subtipos de HPV 16 e 18;
• Para mulheres não histerectomizadas:

1. História ou presença de câncer uterino, hiperplasia endometrial ou endométrio proliferativo desordenado;

2. Presença de pólipos endometriais;

3. Sangramento vaginal não diagnosticado ou sangramento uterino anormal não diagnosticado;

4. Ablação endometrial;

5. Qualquer anormalidade uterina/endometrial que, a critério do investigador, contraindique o uso de terapia com estrogênio e/ou progestágeno. Isso inclui presença ou história de adenomiose ou mioma significativo;

• Pressão arterial (PA) sistólica maior que 130 mmHg, PA diastólica maior que 80 mmHg durante a triagem;
• História de doença tromboembólica venosa ou arterial (por exemplo, trombose venosa superficial ou profunda, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, angina pectoris, etc.), ou história familiar de primeiro grau de tromboembolismo venoso (TEV);
• História de coagulopatia adquirida ou congênita conhecida ou fatores de coagulação anormais, incluindo trombofilias conhecidas;
• Valores laboratoriais de glicemia de jejum acima de 125 mg/dL (>6,94 mmol/L) e/ou hemoglobina glicada acima de 7%18;
• Dislipoproteinemia (LDL >190 mg/dL [>4,91 mmol/L] e/ou triglicerídeos >300 mg/dL[>3,39 mmol/L])19;
• Fumantes >15 cigarros por dia;
• Presença ou história de doença da vesícula biliar, a menos que tenha sido realizada colecistectomia;
• Lúpus eritematoso sistêmico;
• Quaisquer distúrbios de má absorção, incluindo cirurgia de bypass gástrico;
• História de doença hepática aguda nos 12 meses anteriores ao início do rastreio ou presença ou história de doença hepática crónica ou grave [alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) >2x limite superior do normal (LSN), bilirrubina >1,5 LSN]; ou tumores hepáticos;
• Insuficiência renal aguda crônica ou atual (taxa de filtração glomerular estimada <60ml/min);
• Porfiria;
• Diagnóstico ou tratamento de transtorno psiquiátrico maior (por exemplo, esquizofrenia, transtorno bipolar, etc.), a critério do Investigador;
• Uso de medicamento(s) contendo estrogênio/progestogênio até:

1. 1 semana antes do início da triagem para produtos hormonais não sistêmicos vaginais (anéis, cremes, géis);

2. 4 semanas antes do início da triagem para estrogênio vaginal ou transdérmico ou produtos estrogênicos/progestativos;

3. 8 semanas antes do início da triagem para estrogênio oral e/ou progestágenos e/ou terapia seletiva com modulador de receptor de estrogênio;

4. 8 semanas antes do início da triagem para terapia intrauterina com progestágenos;

5. 3 meses antes do início da triagem para implantes de progestágeno ou terapia com drogas injetáveis de estrogênio isolado;

6. 6 meses antes do início da triagem para terapia com pílulas de estrogênio ou terapia com drogas injetáveis de progestágeno;

• Uso de medicamentos contendo andrógeno/desidroepiandrosterona (DHEA):

1. 8 semanas antes do início da triagem para andrógeno oral, tópico, vaginal ou transdérmico;

2. 6 meses antes do início da triagem para terapia androgênica implantável ou injetável;

• Uso de fitoestrógenos ou black cohosh para tratamento de VMS até 2 semanas antes do início do rastreio;
• Para as mulheres participantes da parte do Estudo de Eficácia: uso de produtos prescritos ou isentos de prescrição usados para o tratamento de VMS, por exemplo, antidepressivos: paroxetina, escitalopram, metildopa, opioide e clonidina até 4 semanas antes do início do triagem e venlafaxina e desvenlafaxina até 3 meses antes do início da triagem, e não ter vontade de interrompê-los durante a participação no estudo;
• Não está disposto a interromper qualquer produto hormonal descrito nos critérios de exclusão 18, 19 e 20, durante a sua participação no ensaio;
• Hipertireoidismo tratado inadequadamente com TSH anormal e T4 livre na triagem. Indivíduos com TSH baixo ou alto são permitidos se T4 livre na triagem estiver dentro da faixa normal;
• Histórico ou presença de alergia/intolerância ao produto experimental ou medicamentos desta classe ou a qualquer de seus componentes, ou histórico de medicamento ou outra alergia que, na opinião do Investigador, contraindique a participação do sujeito;
• Histórico de abuso de álcool ou substâncias (incluindo maconha, mesmo que legalmente permitido) ou dependência nos 12 meses anteriores ao início da triagem conforme determinado pelo Investigador, com base nas observações relatadas;
• Patrocinar ou contratar funcionários de organização de pesquisa (CRO) ou funcionários sob a supervisão direta do Investigador e/ou envolvidos diretamente no estudo;
• Indivíduos com histórico conhecido ou suspeito de doença sistêmica clinicamente significativa, distúrbios médicos instáveis, doença com risco de vida ou malignidades atuais que representariam um risco para o indivíduo na opinião do Investigador;
• Participação em outro ensaio clínico de medicamento experimental no período de 1 mês (30 dias) ou ter recebido medicamento experimental no último mês (30 dias) anterior ao início da triagem;
• for julgado pelo Investigador inadequado por qualquer motivo;
• Para sujeitos não histerectomizados a serem incluídos nos EUA e Canadá: história ou presença de alergia a amendoim.

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

---

As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• ICON Clinical Research

Código do estudo:

NCT04209543

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

dezembro / 2019

Data de finalização inicial:

fevereiro / 2024

Data de finalização estimada:

fevereiro / 2024

Número de participantes:

1570

Aceita voluntários saudáveis?

Sim