Estudo Clínico para Comparar a Eficácia e Segurança das Monoterapias de Macitentan e Tadalafil com a Terapia de Combinação de Dose Fixa Correspondente em Indivíduos com Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP)

A HAP é caracterizada por um aumento progressivo da pressão arterial pulmonar (PAP) e da resistência vascular pulmonar (RVP), podendo levar à insuficiência cardíaca direita e à morte. As opções terapêuticas atuais específicas para HAP incluem tratamentos que visam as três vias (vias da endotelina, óxido nítrico e prostaciclina). Embora o tratamento combinado seja comum, as pílulas ou comprimidos FDC que combinam duas ou mais terapias específicas para HAP não estão disponíveis, exigindo assim que os participantes tomem várias pílulas/comprimidos diariamente. Um FDC é uma opção atraente para os participantes com HAP porque simplifica o regime de tratamento combinando duas terapias (que de outra forma envolveriam um total de três comprimidos: um comprimido de macitentan 10 mg e dois comprimidos de tadalafil 20 mg) em um único comprimido. Macitentan é um potente antagonista duplo dos receptores A e B da endotelina, oralmente ativo, não peptídico. A tadalafila é um inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), enzima responsável pela degradação da guanosina monofosfato cíclica (cGMP). Este estudo compreende os seguintes períodos consecutivos: período de triagem (dura até 30 dias), período de tratamento duplo-cego (consiste na fase de titulação [as primeiras 2 semanas] e na fase de manutenção [semana 3 a semana 16]), aberto período de tratamento rotulado, fim do tratamento (EOT), período de acompanhamento de segurança (S-FU) e fim do estudo (EOS). A duração total do estudo para um participante será de até 30 meses. Serão realizadas avaliações do estudo, como exames físicos, sinais vitais, cateterismo cardíaco direito e teste de caminhada de 6 minutos. A segurança será avaliada ao longo do estudo.

Critérios de inclusão:

• Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado e datado
• Diagnóstico confirmado de HAP sintomática em CF II ou III da OMS
• HAP sintomática pertencente a um dos seguintes subgrupos da hipertensão pulmonar Grupo 1 da OMS:
• Idiopática
• Hereditária
• Induzida por drogas ou toxinas
• Associada a doença do tecido conjuntivo, infecção por HIV, hipertensão portal ou cardiopatia congênita com shunt sistêmico-pulmonar simples com hipertensão pulmonar persistente documentada por cateterismo cardíaco direito (CCR) ≥ 1 ano após correção cirúrgica
• diagnóstico de HAP confirmado por avaliação hemodinâmica em repouso (através de leitura central), avaliada até 5 semanas antes da randomização:
• pressão média da artéria pulmonar (PAPm) ≥ 25 mmHg, E
• pressão de oclusão da artéria pulmonar (PAWP) ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (PDVE) ≤ 15 mmHg, E
• P resistência vascular ulmonar (RVP) ≥ 3 WU (ou seja, ≥ 240 dyn∙seg∙cm-5)
• Teste de vasorreatividade negativo em HAP idiopática, hereditária e induzida por drogas/toxinas. (Participantes para os quais nenhum teste de vasorreatividade foi realizado em diagnóstico pode ser elegível se atualmente tratado com terapia de HAP por mais de 3 meses e diagnóstico de HAP confirmado por avaliação hemodinâmica pelo menos 3 meses após a introdução de sua terapia de HAP).
• Atualmente recebendo uma dose estável de ERA ou PDE-5i em monoterapia por pelo menos 3 meses antes do início do RHC, dentro das doses pré-especificadas no protocolo do estudo ou sem histórico de tratamento específico para HAP
• Participante capaz de realizar o TC6M com uma distância mínima de 100 m e distância máxima de 450 m na Triagem
• Uma mulher com potencial para engravidar deve:
• ter teste de gravidez sérico negativo na Triagem e teste de urina negativo na Randomização
• concordar em realizar testes mensais de gravidez na urina durante o estudo e até até pelo menos 30 dias após a descontinuação do tratamento em estudo
• concorda em seguir o esquema contraceptivo desde a Triagem até pelo menos 30 dias após a descontinuação do tratamento em estudo

Critérios de exclusão:

• Tratamento com um estimulador de guanilato ciclase solúvel, L-arginina, qualquer forma de prostanóides ou agonistas do receptor de prostaciclina (incluindo oral, inalado ou em vias fundidas) nos 3 meses anteriores ao início do tratamento
• Tratamento com terapia combinada de ERA e PDE-5i nos 3 meses anteriores ao início do tratamento ou histórico de intolerância à terapia combinada ERA e PDE-5i
• Hipersensibilidade a qualquer um dos tratamentos do estudo ou a qualquer excipiente de suas formulações
• Tratamento com um forte indutor do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) no período de 1 mês anterior ao início do tratamento
• Tratamento com um forte inibidor do CYP3A4 ou um moderado dual CYP3A4/CYP2C9 inibidor ou coadministração de uma combinação de inibidores moderados do CYP3A4 e moderados do CYP2C9 no período de 1 mês anterior ao início do tratamento
• Tratamento com doxazosina
• Tratamento com qualquer forma de nitrato orgânico, regular ou intermitente
• Tratamento diurético iniciado ou dose trocado até 1 semana antes do RHC ou início do tratamento
• Tratamento com outro em medicamento experimental nos 3 meses anteriores ao início do tratamento
• Índice de massa corporal (IMC) > 40 kg/m2 na Triagem
• Presença conhecida de três ou mais dos seguintes fatores de risco para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada na Triagem:
• IMC > 30 kg/m2
• Diabetes mellitus de qualquer tipo
• Hipertensão essencial (mesmo que bem controlada)
• Doença arterial coronariana, ou seja, história de angina estável ou estenose conhecida superior a 50% em uma artéria coronária ou história de infarto do miocárdio infarto ou histórico ou cirurgia de revascularização do miocárdio planejada e/ou colocação de stent na artéria coronária
• Presença conhecida de doença pulmonar obstrutiva moderada ou grave em qualquer momento anterior à Triagem conforme especificado no protocolo do estudo
• Presença conhecida de doença pulmonar restritiva moderada ou grave em qualquer momento anterior Triagem conforme especificado no protocolo do estudo
• Doença da válvula aórtica ou mitral clinicamente significativa se; constrição pericárdica; cardiomiopatia restritiva ou congestiva do lado esquerdo; arritmias cardíacas com risco de vida; disfunção ventricular esquerda significativa; ou obstrução do fluxo ventricular esquerdo, na opinião do investigador
• Fibrilação atrial permanente conhecida, na opinião do investigador
• Doença tireoidiana não controlada conhecida ou suspeita (hipo ou hipertireoidismo)
• Doença veno-oclusiva pulmonar documentada
• Hemoglobina < 100 g/L (<10 g/dL) na Triagem
• Comprometimento hepático grave conhecido conforme especificado no protocolo do estudo
• Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) sérico > 1,5 × limite superior do normal (LSN) na Triagem
• Insuficiência renal grave na Triagem conforme especificado no protocolo do estudo
• Hipotensão sistêmica na Triagem ou Randomização e hipertensão sistêmica na Triagem conforme especificado no protocolo do estudo
• Infarto agudo do miocárdio ou evento cerebrovascular (por exemplo, acidente vascular cerebral) nas últimas 26 semanas anteriores à Triagem
• Distúrbio hemorrágico conhecido, na opinião de t investigador
• Perda de visão em um ou ambos os olhos devido a optneuropatia isquêmica anterior não arterítica
• Distúrbios hereditários degenerativos da retina, incluindo retinite pigmentosa
• Histórico de priapismo, condições que predispõem ao priapismo (exemplo, falciforme, mieloma múltiplo, ou leucemia) ou deformação anatômica do pênis (por exemplo, angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie)
• Dificuldade em engolir pílulas/comprimidos grandes que interfeririam na capacidade de cumprir o regime de tratamento do estudo
• Qualquer intervenção cirúrgica planejada (incluindo transplante de órgãos ) durante o período de tratamento duplo-cego, exceto pequenas intervenções
• Programa de treinamento físico para reabilitação cardiopulmonar nas 12 semanas anteriores ao início do tratamento, ou planejado para ser iniciado durante o período duplo-cego do estudo
• Grávida, planejando se tornar Grávida ou lactante Q UEBRADELINHA - Qualquer fator ou doença conhecida que possa interferir na adesão ao tratamento, na participação plena no estudo ou na interpretação dos resultados a julgar pelo investigador (por exemplo, dependência de drogas ou álcool, etc.)
• Doença concomitante conhecida com risco de vida com expectativa de vida menor mais de (<) 12 meses
• Tratamento com bloqueador de canal de cálcio iniciado, ou dose alterada dentro de 3 meses antes do cateterismo cardíaco direito (RHC) na triagem

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Código do estudo:

NCT03904693

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

julho / 2019

Data de finalização inicial:

agosto / 2022

Data de finalização estimada:

setembro / 2024

Número de participantes:

187

Aceita voluntários saudáveis?

Não