Estudo comparando o medicamento experimental HBI-8000 combinado com nivolumab vs. nivolumab em pacientes com melanoma avançado

Este é um estudo de Fase 3 multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de HBI-8000 ou Placebo combinado com nivolumab. A randomização de pacientes elegíveis será estratificada pela expressão de PD-L1 (positivo, nível de expressão ≥1% versus negativo, nível de expressão <1%) e LDH (normal versus elevado) no estudo principal. Adultos com novas metástases cerebrais progressivas ou adolescentes com ou sem novas metástases cerebrais progressivas serão inscritos em uma coorte separada, não randomizada e aberta para receber a combinação de HBI-8000 e nivolumab.

No estudo principal, os pacientes elegíveis serão randomizados dentro do estrato apropriado na proporção de 1:1 para o braço de teste ou para o braço de controle. O tratamento do estudo será iniciado dentro de 3 dias após a randomização.

Um ciclo de tratamento consiste em 28 dias. Os pacientes serão tratados com um dos seguintes:

Braço de teste: HBI-8000 30 mg oral BIW + nivolumab IV em doses específicas em dias específicos

Braço de controle: Placebo oral BIW + nivolumab IV em doses específicas em dias específicos

O Estudo Tratamento (HBI-8000 ou Placebo) é administrado aproximadamente 30 minutos após uma refeição completa.

O Tratamento do Estudo (HBI-8000 ou Placebo) será administrado duas vezes por semana nos seguintes dias de cada ciclo de 28 dias:

• CxW1: Dias 1, 4
• CxW2: Dias 8, 11
• CxW3: Dias 15 , 18
• CxW4: Dias 22, 25

O tratamento do estudo deve começar dentro de 3 dias após a randomização e continuar até 2 anos ou até a progressão da doença (confirmada), toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento do paciente.

Além do Tratamento do Estudo, o nivolumab é administrado em doses específicas em dias específicos como uma infusão intravenosa durante aproximadamente 30 minutos. Nivolumab será administrado no Dia 1 de cada ciclo.

Para coorte não randomizada para população especial, os indivíduos elegíveis receberão HBI-8000 30 mg oral BIW e nivolumab IV em doses específicas em dias específicos, no mesmo esquema descrito acima. Para adolescentes com peso < 40 kg, o nivolumab será administrado em doses específicas a cada 4 semanas. Nivolumab será administrado no Dia 1 de cada ciclo.

Critérios de inclusão:

1. Diagnóstico histopatologicamente confirmado de melanoma não uveal, estágio III (irressecável) ou estágio IV (metastático) de acordo com o sistema de estadiamento AJCC (8ª edição).

2. Status de mutação BRAF V600 conhecido ou consentimento para testes de mutação BRAF V600 antes da randomização.

3. Tecido tumoral disponível para teste de PD-L1 no laboratório central. O nível de expressão PD-L1 é necessário para randomização. Para ser randomizado, um paciente deve ser classificado como PD-L1 positivo ou PD-L1 negativo de acordo com os seguintes critérios:

• PD-L1 positivo (≥ 1% de coloração da membrana celular tumoral em um mínimo de cem células tumorais avaliáveis) vs
• PD-L1 negativo (< 1% de coloração da membrana da célula tumoral em um mínimo de cem células tumorais avaliáveis).

Nota: Se uma quantidade insuficiente de tecido tumoral de um local irressecável ou metastático estiver disponível antes do início da Fase de Triagem, os pacientes devem consentir em permitir a aquisição de tecido tumoral adicional para avaliação do biomarcador.

4. Homens ou mulheres com idade igual ou superior a 12 anos.

5. Status de desempenho ECOG ≤1 para idade ≥18 anos, pontuação de desempenho Lansky ≥80% para idade de 12 a 17 anos.

6. Pelo menos uma lesão mensurável definida pelos critérios RECIST 1.1, (separada da lesão a ser usada para coleta de tecido tumoral para teste de PD-L1) sem contar metástase cerebral com:

• Maior diâmetro ≥10 mm por TC (quando a espessura do corte é ≤5 mm); ou ≥ 2× espessura do corte (quando a espessura do corte é >5 mm)
• Linfonodo patologicamente aumentado: ≥15 mm no eixo curto pela TC (quando a espessura do corte é ≤5 mm)
• Clínica: ≥10 mm (que pode ser medida com precisão com paquímetro).

7. Não recebeu anti-PD-1, anti-PD-L1 ou outra terapia sistêmica para melanoma irressecável ou metastático, exceto para o seguinte, desde que o paciente tenha se recuperado de todas as toxicidades relacionadas ao tratamento:

• terapia de direcionamento da mutação BRAF > 4 semanas antes da administração do Tratamento do Estudo.
• Terapia adjuvante ou neoadjuvante com inibidores de PD-1 ou PD-L1 ou anti-CTLA-4) é permitida se a progressão/recorrência da doença ocorrer pelo menos 6 meses após a última dose e nenhuma toxicidade imunológica clinicamente significativa levando à descontinuação do tratamento foram observados
• A terapia adjuvante com interferon deve ter sido concluída > 6 semanas antes da administração do Tratamento do Estudo

8. Qualquer radioterapia anterior ou pequena cirurgia deve ser concluída pelo menos 2 semanas e 1 semana, respectivamente, antes da dosagem do Dia 1 e recuperada de todas as toxicidades relacionadas ao tratamento

9. Triagem de resultados laboratoriais 14 dias antes da randomização:

• Hematologia: WBC ≥3000/μL, neutrófilos ≥1500/μL, plaquetas ≥100 × 103/μL, hemoglobina ≥10,0 g/dL independente de transfusão. O uso de fator de crescimento eritropoiético para atingir hemoglobina (Hgb) ≥ 10 g/dl é aceitável.
• O CrCL≥ 30 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault.
• AST e ALT ≤3 × LSN, fosfatase alcalina ≤2,5 × LSN a menos que metástases ósseas presentes (pacientes com metástases ósseas documentadas: fosfatase alcalina <5 x LSN), bilirrubina ≤ 1,5 × LSN (a menos que seja conhecida a doença de Gilbert onde deve estar ≤ 3 × LSN), albumina sérica ≥ 3,0 g/dL).

10. Teste de gravidez sérico negativo na linha de base para mulheres com potencial para engravidar.

11. Mulheres com potencial para engravidar (mulheres não cirurgicamente estéreis ou na pré-menopausa capazes de engravidar) e todos os homens (devido ao risco potencial de exposição à droga através da ejaculação) devem concordar em usar medidas anticoncepcionais adequadas desde o início do estudo, durante o estudo e por 5 meses após a última dose do Medicamento do Estudo. Métodos aceitáveis de controle de natalidade neste estudo incluem dois métodos altamente eficazes de controle de natalidade (conforme determinado pelo Investigador; um dos métodos deve ser uma técnica de barreira) ou abstinência.

12. Ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito, cumprir o tratamento agendado do estudo, visitas e avaliações.

Critérios de Exclusão:

1. História de reações de hipersensibilidade ≥ Grau 3 a anticorpos monoclonais.

2. Tratamento prévio com um inibidor de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 ou qualquer outro agente direcionado à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação imune para melanoma irressecável ou metastático.

3. História de doença cardiovascular incluindo: insuficiência cardíaca congestiva (Grau III ou IV da New YorkHeart Association); angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses; ou arritmia cardíaca sintomática apesar do tratamento médico.Intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca usando QTcF >450 ms em homens ou >470 ms em mulheres ou síndrome do QT longo congênito.

4. Hipertensão não controlada, pressão arterial sistólica (PAS) >160 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) >100 mmHg.

5. Pacientes com metástases cerebrais novas, ativas ou progressivas ou doença leptomeníngea, exceto quando considerados para uma coorte especial aberta separada descrita na Seção 5.3 do protocolo ou na seção "Inclusão de pacientes com metástase cerebral progressiva" na sinopse do protocolo.

6. História de diarreia hemorrágica, doença inflamatória intestinal, úlcera péptica ativa descontrolada ou ressecção intestinal que afete a absorção de medicamentos administrados por via oral.

7. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, exceto diabetes melito tipo I, hipotireoidismo que requeira apenas reposição hormonal ou doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não exijam terapia sistêmica.

8. Infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa e não controlada, requerendo terapia sistêmica.

9. História conhecida de teste positivo para HIV, AIDS conhecida.

10. Antigénio de superfície da hepatite B positivo ou anticorpo da hepatite C positivo. Investigações adicionais de acordo com as práticas institucionais podem ser realizadas para excluir infecção ativa.

11. Pacientes com uma condição que requeira tratamento sistêmico crônico com corticosteróides (>10 mg diários de prednisona ou equivalentes) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da administração do Tratamento do Estudo. São permitidos esteroides inalatórios ou tópicos ou dose de reposição adrenal de corticosteroides em dose ≤ 10 mg/dayprednisona equivalente.

12. Uso de outro agente experimental (medicamento ou vacina não comercializado para qualquer indicação) 28 dias ou antes da administração do Tratamento do Estudo. Se o agente experimental for anticorpo monoclonal, dentro de 3 meses antes da administração do Tratamento do Estudo

13. Mulheres grávidas ou lactantes.

14. Segunda malignidade a menos que esteja em remissão por 2 anos ou cânceres localmente curáveis tratados com intenção curativa sem evidência de recidiva, tais como:

• Câncer de pele basocelular ou escamoso
• Câncer superficial de bexiga
• Carcinoma in situ de colo uterino ou mama
• Câncer de próstata incidental
• Câncer de pele não melanomatoso
• Carcinoma in situ de colo de útero tratado com intuito curativo
• Câncer de próstata tratado com intuito curativo com antígeno específico da próstata (PSA) sérico < 2,0 ng/mL

15. Pacientes com condições médicas que requerem a administração de citocromo P450(CYP) forte, indutores e inibidores de CYP3A4.

16. Insuficiência adrenal descontrolada ou doença hepática crônica ativa.

17. Recebeu vacinas vivas aprovadas/vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias do planejado Ciclo 1 Dia 1. Vacinas virais inativadas ou vacinas baseadas em componente subviral são permitidas; no entanto, vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) não são permitidas. A vacinação contra COVID-19 deve ser administrada pelo menos 7 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1.

18. Condições médicas subjacentes que, na opinião do Investigador, dificultarão a administração do Tratamento do Estudo perigoso ou obscurecer a interpretação da determinação de toxicidade ou EAs.

19. Não querer ou não poder cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo.

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Bristol-Myers Squibb

Código do estudo:

NCT04674683

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

agosto / 2021

Data de finalização inicial:

dezembro / 2024

Data de finalização estimada:

outubro / 2025

Número de participantes:

480

Aceita voluntários saudáveis?

Não