Estudo de Fase III da Eficácia e Segurança de Secuquinumabe Versus Placebo, em Combinação com o Regime de Glucocorticoides, em Pacientes com Arterite de Células Gigantes (ACG)

Estudo de Fase III randomizado, de grupos paralelos, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico para avaliar a eficácia de secuquinumabe em combinação com um regime de redução gradual de prednisona de 26 semanas em comparação com pllacebo em combinação com um regime de redução gradual de prednisona de 52 semanas

Critérios de inclusão:

1. O consentimento informado assinado deve ser obtido antes da participação no estudo.

2. O paciente deve ser capaz de entender e se comunicar com o investigador e cumprir os requisitos do estudo.

3. Doentes do sexo masculino ou feminino, não grávidas, não lactantes, com idade igual ou superior a 50 anos.

4. Diagnóstico de ACG baseado no preenchimento de todos os seguintes critérios:

• Idade de início da doença ≥ 50 anos.
• Sintomas cranianos inequívocos de ACG (p. (PMR) (definida como dor na cintura escapular e/ou no quadril associada à rigidez matinal inflamatória) e/ou sintomas de isquemia do membro (claudicação).
• TAB revelando características de ACG e/ou estudo de imagem transversal, como ultrassonografia (por exemplo, craniana ou axilar), ressonância magnética/RM, tomografia computadorizada ou PET-TC com evidência de vasculite.

5. Doença ativa definida pelo cumprimento de ambos os itens a seguir dentro de 6 semanas de BSL (consulte a Seção 8.1 para obter detalhes)

• Presença de sinais ou sintomas atribuídos à ACG ativa e não relacionados a danos anteriores (por exemplo, perda visual que ocorreu antes da 6 semanas antes do BSL sem novos achados ocorrendo dentro de 6 semanas do BSL)
• VHS elevado ≥ 30 mm/h ou PCR ≥ 10 mg/L atribuído a ACG ativa ou ACG ativa no TAB ou em estudo de imagem.

6. Pacientes para atender à definição de ACG de início recente ou ACG recidivante:

• Definição de ACG de início recente*: ACG diagnosticada dentro de 6 semanas após a consulta de BSL
• Definição de ACG recidivante:
• ACG diagnosticada > 6 semanas antes Visita BSL e
• Após a instituição de um curso de tratamento adequado para GCA, o participante apresentou recorrência de sintomas ativos ou sinais de doença após a resolução.
• O prazo de 6 semanas é contado a partir da data da suspeita do diagnóstico de ACG. A suspeita diagnóstica é definida como a data de início da terapia com GC.

7. O episódio atual de ACG dos pacientes deve ser tratável com uma dose de prednisona (ou equivalente) projetada para alcançar o controle adequado da doença de acordo com as diretrizes internacionais. Se isso não for possível devido a preocupações com a toxicidade do GC, o paciente não deve ser inscrito. Deve ser medicamente apropriado para o paciente receber prednisona (ou equivalente) 20 mg-60 mg diariamente (ou equivalente) no BSL.

8. Pacientes em uso de MTX (≤ 25 mg/semana) podem continuar a medicação desde que tenham tomado por pelo menos 2 meses e estejam em dose estável por pelo menos 4 semanas antes da randomização e se estiverem em tratamento estável com ácido fólico antes da randomização.

Critérios de Exclusão:

1. 1. Grávidas ou lactantes, em que gravidez é definida como o estado da mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por exame laboratorial de gonadotrofina coriônica humana (hCG) positivo.

2. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos eficazes de contracepção durante o tratamento do estudo ou por mais tempo, se exigido por informações de prescrição aprovadas localmente (por exemplo, na União Européia (UE) 20 semanas após a descontinuação do tratamento ). Além disso, a contracepção deve ser usada de acordo com as informações de prescrição aprovadas localmente de medicamentos concomitantes administrados (por exemplo, tratamento de resgate). Os métodos contraceptivos eficazes incluem:

• Abstinência total (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do paciente). A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Esterilização feminina (ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura bilateral há pelo menos 6 semanas antes de tomar o medicamento em investigação. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
• Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente
• Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou Capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada). NOTA: para o Reino Unido: com espuma/gel/película/creme/supositório vaginal espermicida.
• Uso de métodos contraceptivos hormonais orais (estrogênio e progesterona), injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal de eficácia comparável. Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas se tiverem 12 meses de amenorréia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (por exemplo, história de sintomas vasomotores apropriada para a idade). As mulheres são consideradas sem potencial para engravidar se estiverem na pós-menopausa ou tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura bilateral de trompas pelo menos seis semanas antes da inscrição no estudo. No caso da ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada como não tendo potencial para engravidar.

Se os regulamentos locais forem mais rigorosos do que os métodos contraceptivos listados acima para prevenir a gravidez, os regulamentos locais se aplicam e serão descritos no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).

3. Exposição prévia a secuquinumabe ou outro medicamento biológico direcionado diretamente ao receptor de IL-17 ou IL-17.

4. Pacientes tratados com quaisquer terapias de depleção celular.

5. Participação anterior em ensaio clínico em que se desconhece o resultado do tratamento com o GCAdrug. Isso não inclui estudos onde o tratamento para ACG foi GCs,MTX, leflunomida ou azatioprina

6. 4 semanas ou dentro de 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes da BSL.

7. Tratamento com tocilizumabe, outro inibidor de IL-6/IL6-R ou inibidor de JAK dentro de 12 semanas ou dentro de 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes da BSL, ou se o paciente não respondeu ou teve uma recaída durante o tratamento a qualquer momento antes da BSL.

8. Qualquer tratamento recebido para GCA no qual o paciente não respondeu ao tratamento ou teve uma recaída durante o tratamento em qualquer momento antes da BSL. Isso também inclui pacientes que foram tratados em um ensaio clínico para GCA. Podem ser incluídos pacientes que falharam no tratamento com GCs, MTX, leflunomida e/ou azatioprina.

9. Pacientes tratados com imunoglobulinas iv ou plasmaférese nas 8 semanas anteriores à BSL.

10. Pacientes tratados com ciclofosfamida ou hidroxicloroquina dentro de 6 meses antes da BSL, ou tacrolimus, everolimus, ciclosporina A, azatioprina, sulfasalazina, micofenolato de mofetil dentro de 4 semanas antes da BSL.

11. Pacientes tratados com leflunomida dentro de 8 semanas de BSL, a menos que uma lavagem com colestiramina tenha sido realizada, caso em que o paciente deve ser tratado dentro de 4 semanas de BSL.

12. Pacientes tratados com agente alquilante nos 5 anos anteriores à BSL, a menos que especificado em outros critérios de exclusão.

13. Pacientes que necessitam ou esperam necessitar de terapia crônica sistêmica com glicocorticóides ou pulsos de glicocorticóides por razões diferentes da ACG (por exemplo, DPOC, asma, cirurgia planejada) na triagem ou randomização.

14. Critério removido no protocolo V01.

15. Pacientes que necessitam de analgésicos opioides crônicos (isto é, não "prn" ocasionais) de alta potência para controle da dor.

16. Uso de outras drogas experimentais dentro de 5 meias-vidas da inscrição ou dentro de 30 dias (por exemplo, moléculas pequenas) ou até que o efeito farmacodinâmico esperado tenha retornado ao BSL (por exemplo, biológicos), o que for mais longo; ou mais, se exigido pelos regulamentos locais.

17. Histórico de hipersensibilidade ou contraindicação a qualquer um dos tratamentos do estudo ou seus excipientes ou a drogas de classes químicas semelhantes.

18. DII ativa ou outras doenças inflamatórias contínuas além da ACG que possam confundir a avaliação do benefício da terapia com secuquinumabe, incluindo uveíte na triagem ou randomização.

19. Evento isquêmico maior (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, etc.) ou ataque isquêmico transitório (AIT) (exceto perda de visão relacionada à isquemia), relacionado ou não à ACG, dentro de 12 semanas após a triagem.

20. Diagnóstico confirmado de qualquer forma primária de vasculite sistêmica, exceto ACG.

21. Quaisquer outros biológicos (por exemplo, denosumabe, inibidores de TNFα) dentro de 4 semanas ou dentro de 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes da BSL, ou uso antecipado de biológico antes da EOS.

22. Doenças em curso ativo que na opinião do investigador imunocompromete o paciente e/ou coloca o paciente em risco inaceitável para tratamento com terapia imunomoduladora.

23. Problemas ou doenças médicas significativas, incluindo, mas não se limitando a: hipertensão não controlada (≥ 160/95 mmHg), insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)) e diabetes mellitus não controlada.

24. História de doença hepática clinicamente significativa ou lesão hepática indicada por testes anormais de função hepática (LFTs), como Aspartato Aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (ALP) ou bilirrubina sérica. O investigador deve se guiar pelos seguintes critérios:

• SGOT (AST) e SGPT (ALT) não podem ultrapassar 3 × o limite superior da normalidade (LSN). Um único parâmetro elevado até e incluindo 3 × ULN deve ser verificado novamente o mais rápido possível e, em todos os casos, pelo menos antes da randomização, para descartar erros laboratoriais.
• A fosfatase alcalina não pode exceder 2 × LSN. Uma elevação até e incluindo 2 × ULN deve ser verificada novamente o mais rápido possível e, em todos os casos, pelo menos antes da randomização, para descartar erros laboratoriais.
• A bilirrubina total não pode exceder 2 × LSN. Se a concentração de bilirrubina total aumentar acima de 2 × LSN, a bilirrubina total deve ser diferenciada em bilirrubina de reação direta e indireta.

25. Critério removido no protocolo V01

26. Triagem contagem total de leucócitos < 3.000/μL, ou plaquetas < 100.000/μL ou neutrófilos <1.500/μL ou Hgb < 8,3 g/dL (83 g/L).

27. Infecções ativas durante as últimas 2 semanas antes da randomização.

28. História de doença infecciosa contínua, crônica ou recorrente ou evidência de infecção tuberculosa conforme definido por um teste QuantiFERON TB-Gold Plus positivo. estabelece conclusivamente que o paciente não tem evidência de TB ativa. Se o resultado do teste for indeterminado, o investigador pode repetir o teste uma vez ou pode prosseguir diretamente para realizar a investigação para TB conforme os procedimentos locais. Se a presença de TB latente for estabelecida, o tratamento de acordo com as diretrizes locais do país deve ser iniciado antes da randomização.

29. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C na triagem ou randomização (se não tratada e curada).

30. História de doença linfoproliferativa ou qualquer malignidade conhecida ou história de malignidade de qualquer órgão nos últimos 5 anos (exceto carcinoma basocelular ou queratose actínica tratados sem evidência de recorrência nos últimos 3 meses, carcinoma in situ do colo do útero ou colonpólipos malignos não invasivos que foram removidos).

31. Vacinações vivas (por exemplo, vacina contra varíola de macaco, vacina oral contra poliomielite, varicela/zostervacinas) dentro de 6 semanas antes da BSL, ou necessidade potencial planejada ou antecipada de vacinação viva durante a participação no estudo até 12 semanas após a administração do último tratamento do estudo.

32. Doença atual grave progressiva ou descontrolada, que no julgamento do investigador clínico torna o paciente inadequado para o ensaio.

33. Qualquer condição médica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, impeça o paciente de aderir ao protocolo ou concluir o estudo de acordo com o protocolo.

34. Doação ou perda de 400 mL ou mais de sangue dentro de 8 semanas antes da randomização.

35. História ou evidência de abuso contínuo de álcool ou drogas, nos últimos 6 meses antes da randomização.

36. Específico para subestudo de imagem RM/ARM: contra-indicações absolutas a RM/ARM (por exemplo, implantes metálicos, corpos estranhos metálicos, marca-passo, desfibrilador) e ao uso de agentes à base de gadolínio (por exemplo, pessoas com insuficiência renal grave, pacientes com reação alérgica/anafilactóide grave anterior a um agente de contraste à base de gadolínio); pacientes com doença renal grave [eGFR <30 mL/min/1,73 m2 pela Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)] ou função renal com deterioração aguda, que estar em risco de fibrose sistêmica nefrogênica. Indivíduos com insuficiência renal de menor gravidade podem ser excluídos do subestudo de imagem de acordo com a prática local.

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Código do estudo:

NCT04930094

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

outubro / 2021

Data de finalização inicial:

abril / 2025

Data de finalização estimada:

julho / 2027

Número de participantes:

354

Aceita voluntários saudáveis?

Não