Estudo Ocular e Sistêmico da Atrofia Girata

A atrofia girata é uma rara degeneração coriorretiniana hereditária associada à hiperornitinemia, um erro inato do metabolismo causado por mutações autossômicas recessivas no gene da ornitina aminotransferase (OAT). A atrofia girata é caracterizada por nictalopia com início na infância e áreas nitidamente demarcadas de atrofia coriorretiniana que inicialmente envolvem o fundo periférico médio. As áreas atróficas tipicamente coalescem e aumentam em direção ao polo posterior na segunda e terceira décadas de vida, levando a severa constrição do campo visual e perda da visão se não forem tratadas. O tratamento padrão atual da atrofia girata é uma dieta com restrição de arginina que é implementada na prática usando restrição de proteína na dieta com suplementação de aminoácidos essenciais. No entanto, o tratamento dietético é altamente oneroso para os pacientes e afeta negativamente a qualidade de vida, de modo que apenas cerca de 20% dos pacientes conseguem aderir. A adesão estrita à restrição de proteínas dietéticas (particularmente na adolescência), suplementação de aminoácidos essenciais e controle nutricional do peso corporal, especialmente durante doenças intercorrentes e gravidez, estão entre os desafios do tratamento. Períodos de controle dietético abaixo do ideal levaram à elevação da ornitina plasmática e à degeneração coriorretiniana progressiva.

Os investigadores estão desenvolvendo a terapia gênica como um potencial tratamento único que pode interromper a progressão da doença enquanto evita ou reduz a necessidade de tratamento dietético. Para facilitar um futuro ensaio clínico de terapia gênica intervencionista, é necessário avaliar a história natural e a relação entre as possíveis medidas de resultado do ensaio clínico.

Os objetivos do estudo da história natural do gene OAT são os seguintes:

1. História Natural

1. Caracterizar a história natural da degeneração da retina associada a variantes OAT causadoras de doenças na presença de regimes de tratamento dietético padrão em quatro (4) anos, usando medidas de resultados funcionais, estruturais e relatados pelo paciente.

2. Caracterizar a história natural dos níveis de ornitina associados a variantes de OAT causadoras de doenças na presença de regimes de tratamento dietético padrão ao longo de quatro (4) anos.

3. Determinar a variabilidade dentro do paciente dos níveis de ornitina associados a variantes de OAT causadoras de doenças na presença de regimes de tratamento dietético padrão durante quatro (4) anos.

4. Avaliar a correlação interocular nas medidas oculares.

2. Relações Metabólica-Estrutura-Função

1. Explorar a relação de resultados estruturais com resultados funcionais em indivíduos com variantes OAT causadoras de doenças.

2. Explorar a relação dos níveis plasmáticos de ornitina com resultados estruturais e funcionais em indivíduos com variantes OAT causadoras de doenças.

3. Identificar Progressores Rápidos

1. Explorar possíveis fatores de risco (genótipo, fenótipo, ambiente, comorbidades e terapia/suplementos dietéticos) para a progressão das medidas de resultados funcionais, estruturais e relatados pelo paciente ao longo de quatro (4) anos em indivíduos com variantes de OAT causadoras de doenças.

2. Explorar possíveis fatores de risco (genótipo, fenótipo, ambiente, comorbidades e terapia dietética/suplementos) para níveis de ornitina ao longo de quatro (4) anos em indivíduos com variantes de OAT causadoras de doenças.

O impacto esperado do estudo da história natural do gene OAT é informar um futuro desenho e implementação de ensaio clínico intervencional, incluindo o seguinte:

1. Determinar a variabilidade dos níveis de ornitina dentro do paciente.

2. Desenvolver medidas quantitativas de progressão da área de retina preservada e estabelecer sua reprodutibilidade, sensibilidade à mudança e relação com outras medidas.

3. Estabelecer as taxas de progressão da degeneração retiniana em todas as medidas funcionais, estruturais e de resultados relatados pelo paciente, e determinar quais medidas são mais sensíveis à mudança.

4. Determinar os principais pontos de tempo e duração para um futuro tratamento planejado.

5. Use variabilidade e correlação inter-olhos de resultados para cálculos de tamanho de amostra experimental.

6. Identificar candidatos para o estudo futuro, incluindo critérios de elegibilidade baseados em fatores de risco e pontos de corte para a gravidade da doença com maior probabilidade de se beneficiar do tratamento.

7. Estabelecer procedimentos de estudo e fluxos de trabalho para implementação prática dos mesmos procedimentos de teste em um ensaio futuro.

Critérios de Inclusão:

• Os participantes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão na Visita de Triagem para serem elegíveis para inscrição na fase de triagem genética.
• Vontade de participar do estudo e capaz de comunicar o consentimento durante o processo de consentimento.
• Disposto e capaz de completar todas as avaliações da visita de estudo em cada visita durante o período de estudo de quarenta e oito (48) meses. Idade ≥ 12 anos.

Deve atender a um (1) dos Critérios de Triagem Genética abaixo:

• Pelo menos 2 variantes causadoras de doenças no gene OAT que sejam homozigotos ou heterozigotos em trans, com base em um relatório de um laboratório clinicamente certificado ou em um relatório de um laboratório de pesquisa que foi pré-aprovado pelo Comitê de Genética do estudo.
• Pelo menos 2 variantes causadoras de doença no gene OAT com fase desconhecida, com base em laudo de laboratório clinicamente certificado, ou laudo de laboratório de pesquisa pré-aprovado pelo Comitê de Genética do estudo, E devem atender ambos os requisitos seguintes critérios de fenótipo: .Aparência clássica de fundo de olho de atrofia girata (com base no critério do investigador) E Níveis elevados de ornitina >300 μmol/L (documentado em qualquer relatório laboratorial anterior).

Observação: se um participante tiver variante(s) de significado desconhecido, ele ainda se qualificará se atender aos Critérios de Triagem Genética acima. Critérios de inclusão ocular O participante deve atender aos seguintes critérios na visita de triagem para se inscrever na fase de triagem genética.

Ambos os olhos devem ter diagnóstico clínico de distrofia retiniana. Ambos os olhos devem permitir imagens fotográficas de boa qualidade (por exemplo, mas não limitado a meios oculares claros, dilatação adequada da pupila, fixação estável). Critérios de exclusão de QUEBRADELINHA:

• Os participantes não devem atender a nenhum dos seguintes critérios de exclusão no ScreeningVisit para serem elegíveis para inscrição na fase de triagem genética.
• Variantes genéticas patogênicas únicas ou provavelmente patogênicas conhecidas por estarem associadas à retinite pigmentosa/distrofia retiniana autossômica dominante (DA, heterozigótica), retinite pigmentosa/distrofia retiniana ligada ao cromossomo X-374 (XL, hemizigótica) ou herança mitocondrial.
• Espera-se entrar no ensaio de tratamento experimental a qualquer momento durante este estudo. História de mais de 1 ano de tratamento cumulativo, a qualquer momento, com um agente associado à retinopatia pigmentar, incluindo hidroxicloroquina, cloroquina, tioridazina e deferoxamina. Observação: como este é um estudo de história natural que coleta dados sobre a progressão da atrofia girata, mulheres grávidas não serão especificamente excluídas da participação.

Critérios de Exclusão Ocular:

• Se um dos olhos apresentar qualquer um dos seguintes critérios de exclusão ocular na ScreeningVisit, o participante não será elegível para se inscrever na fase de triagem genética.
• Hemorragia vítrea atual.
• Atual ou qualquer história de descolamento de retina tracional ou regmatogênico.
• Atual ou qualquer história de (por exemplo, mas não limitado a antes de cirurgia de catarata ou refrativa) equivalente esférico do erro refrativo pior que -8 Dioptrias de miopia. • • • História de cirurgia intraocular (por exemplo, mas não limitada a cirurgia de catarata, vitrectomia, ceratoplastia penetrante ou LASIK) nos últimos 3 meses.
• Atual ou qualquer histórico de diagnóstico confirmado de glaucoma (por exemplo, mas não limitado a alterações glaucomatosas de VF ou alterações nervosas ou histórico de cirurgia de filtragem de glaucoma). e. Atual ou qualquer história de oclusão vascular retiniana ou retinopatia diabética proliferativa.
• História ou evidência atual de doença ocular que, na opinião do investigador, pode confundir a avaliação da função visual.
• Os seguintes medicamentos e tratamentos são proibidos, pois podem afetar a progressão da retina pigmentosa. O participante não deve ter recebido ou planejar receber os seguintes tratamentos.
• Qualquer uso de células-tronco oculares ou terapia gênica.
• Qualquer tratamento com ocriplasmina.
• Tratamento com Ozurdex (dexametasona), Iluvien ou Yutiq (fluocinolona 404 acetonida) implante intravítreo.

Estão excluídos os seguintes medicamentos e tratamentos dentro do prazo especificado:

• Tratamento com um oligonucleótido oftálmico nos últimos 9 meses (a data do último tratamento é inferior a 9 meses antes da data da Visita de Rastreio).
• Tratamento com qualquer outro produto dentro de cinco vezes a meia-vida esperada do produto (o tempo desde a data do último tratamento até a data da visita de triagem é de pelo menos 4115 vezes a meia-vida do produto administrado).
• Tratamento que pode alterar a acuidade visual entre a triagem e a linha de base (por exemplo, injeções periorbitais).

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Conquering Gyrate Atrophy Foundation
• Food and Drug Administration (FDA)
• Department of Health and Human Services

Código do estudo:

NCT05312736

Tipo de estudo:

Observacional

Data de início:

novembro / 2023

Data de finalização inicial:

agosto / 2027

Data de finalização estimada:

janeiro / 2028

Número de participantes:

45

Aceita voluntários saudáveis?

Não