Estudo para verificar a segurança do Fazirsiran e saber se o Fazirsiran pode ajudar pessoas com doenças hepáticas e cicatrizes (fibrose) devido a uma versão anormal da proteína alfa-1 antitripsina

Critérios de inclusão:

• O participante deverá ter diagnóstico do genótipo alelo Z homozigotos (PiZZ)AATD. O diagnóstico PiZZ a partir de registros médicos verificáveis ​​de origem é permitido. Caso contrário, os participantes devem ser submetidos a testes de confirmação do PiZZ (genotipagem para PiS e PiZalleles) na triagem. Os genótipos PiMZ ou PiSZ não são permitidos.
• O participante, de qualquer sexo, tem entre 18 e 75 anos, inclusive.
• A amostra central da biópsia hepática do participante coletada deverá atender aos requisitos do protocolo.
• O participante tem evidência de fibrose hepática METAVIR estágio F2, F3 ou F4, avaliada por uma biópsia hepática de linha de base lida centralmente durante o período de triagem; ou confirmado como atendendo a todos os critérios de entrada pela leitura central de uma biópsia anterior realizada dentro de 6 meses antes da data estimada de inscrição usando uma biópsia hepática adequada e lâminas conforme definido no manual do laboratório do estudo.
• O participante apresenta quadro pulmonar que atende aos requisitos do protocolo.
• Deve ser confirmado que o participante não possui CHC. Os participantes serão examinados para CHC com alfa-fetoproteína (AFP) e ultrassonografia abdominal. Se o participante tiver algum dos seguintes itens, ele deverá realizar tomografia computadorizada ou ressonância magnética com contraste para excluir CHC antes da randomização.
• O participante adulto deverá ter índice de massa corporal (IMC) entre 18,0 e 39,0 quilogramas por metro quadrado (kg^m2), inclusive.
• O participante é não fumante há pelo menos 12 meses antes da triagem. Critérios de exclusão

QUEBRADELINHA - O participante tem histórico de eventos de descompensação hepática (hepatincefalopatia evidente [Grau West Haven >=2] documentada por um médico, ascite clinicamente significativa, peritonite bacteriana espontânea, sangramento gastrointestinal de varizes, síndrome hepatopulmonar, síndrome hepatorrenal, doença pulmonar portal hipertensão, gastropatia orportal).

• O participante tem histórico de presença de varizes médias ou grandes ou varizes com sinais vermelhos com base em uma esofagogastroduodenoscopia (EGD) anterior nos 6 meses anteriores à data estimada de inscrição. Para certos participantes, um EGD será exigido na triagem se não houver EGD disponível dentro de 6 meses antes da data estimada de inscrição. A presença de pequenas varizes sem sinais vermelhos na EGD e sem histórico de sangramento será aceitável para elegibilidade do estudo.
• O participante apresenta evidências de outras formas de doenças hepáticas crônicas, incluindo hepatite viral B ou C, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, doença de Wilson, hepatite alcoólica, hemocromatose, câncer de fígado, história de desvio biliar ou hepatite autoimune.
• O participante apresenta níveis de alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) >250 unidades por litro (U/L).
• O participante tem contagem de plaquetas <60.000 por milímetro cúbico (mm^3) (<60 × 10^9por litro [10^9/L]).
• O participante possui albumina <=2,8 gramas por decilitro (g/dL) (28 gramas por decilitro[g/L]).
• O participante possui índice normalizado internacional (INR) >=1,7.
• Espera-se que o participante tenha exposição grave e inevitável de alto nível a toxinas pulmonares inaladas durante o estudo, como pode ocorrer com exposição ocupacional a poeiras minerais ou metais.
• O participante tem histórico de abuso de drogas (como cocaína, fenciclidina) no período de 1 ano antes da consulta de triagem ou tem exame de urina para drogas positivo na triagem.
• O participante já foi tratado com fazirsiran ou qualquer outro RNAi para AATD-LD.
• O participante tem trombose de veia porta.
• O participante possui procedimento prévio de derivação portossistêmica transjugular.
• O participante tem história de malignidade nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular tratado adequadamente, câncer de pele espinocelular, tumores superficiais de bexiga ou câncer cervical in situ. Participantes com outras doenças malignas tratadas curativamente que não apresentam evidência de doença metastática e um intervalo livre de doença superior a 1 ano podem ser inscritos após aprovação do monitor médico.

As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Takeda Development Center Americas, Inc.

Código do estudo:

NCT05677971

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

março / 2023

Data de finalização inicial:

março / 2027

Data de finalização estimada:

março / 2029

Número de participantes:

160

Aceita voluntários saudáveis?

Não