FUSÃO: Um estudo para avaliar a eficácia, segurança, farmacocinética e farmacodinâmica de ION363 em participantes com esclerose lateral amiotrófica com mutações fundidas em sarcoma (FUS-ALS)

Este é um estudo multicêntrico de três partes do ION363 em até 95 participantes. A Parte 1 consistirá de participantes que serão randomizados em uma proporção de 2:1 para receber um regime multidose de ION363 ou placebo por um período de 60 semanas, seguido pela Parte 2, na qual os participantes receberão ION363 de rótulo aberto por um período de 60 semanas. período de 84 semanas. Os participantes podem continuar a receber ION363 de rótulo aberto na Parte 3 por até 3 anos adicionais ou até que o ION363 se torne comercialmente disponível no país do paciente ou até que o Patrocinador descontinue o programa de desenvolvimento do ION363, o que ocorrer primeiro.

Critérios de inclusão para a Parte 1:

1. Os participantes devem ter ≥10 anos de idade no momento do consentimento informado e apresentar sinais ou sintomas consistentes com uma doença de ELA (na opinião do Investigador).

2. Mutação genética em FUS confirmada por um laboratório de testes certificado pela Clinical Laboratory Melhoria Emendas (CLIA) e marcado pela Conformidade Europeia (CE), ou equivalente. As mutações devem ser revisadas e aprovadas por um comitê de classificação de variantes.

3. A capacidade vital lenta (CVL) ereta (posição sentada) é ≥ 50% do valor previsto (conforme ajustado para sexo, idade e altura) OU se a CVL for < 50% do valor previsto, deve ter entre 10 e 30 anos de idade ( inclusive) no momento do consentimento informado E teve início dos sintomas de ELA dentro de 12 meses antes do consentimento informado.

4. Os participantes que tomam edaravona, riluzol, Relyvrio (combinação fenilbutirato/taurursodiol de sódio, chamado Albrioza no Canadá), fenilbutirato de sódio, ácido ortauroursodeoxicólico (TUDCA, também conhecido como taurursodiol ou urosodiol) devem estar em uma dose estável por ≥ 28 dias antes do Dia 1 , e disposto a continuar com essa dose durante todo o estudo, a menos que o investigador determine que ela deve ser descontinuada por razões médicas, caso em que não pode ser reiniciada durante o estudo.

5. Medicamentos concomitantes estáveis ​​e suporte nutricional por pelo menos 1 mês antes do Dia de Estudo 1. Medicamentos concomitantes ou suporte nutricional que não tenham sido estáveis ​​por pelo menos 1 mês antes do Dia de Estudo 1 podem ser permitidos em consulta com o Monitor Médico do Patrocinador ou pessoa designada.

6. As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando. Homens e mulheres devem estar dispostos a seguir os requisitos de contracepção especificados pelo protocolo, ou ser cirurgicamente estéreis, ou estar na pós-menopausa (mulheres).

7. Possui informante/cuidador que, a critério do Investigador, mantém contato frequente e suficiente com o participante para poder fornecer informações precisas sobre as habilidades cognitivas e funcionais do participante ao longo do estudo. Além disso, um paciente com menos de 18 anos de idade deve ter um parceiro de estudo (pai, cuidador ou outro) que seja confiável, competente, com pelo menos 18 anos de idade e disposto a acompanhar o paciente em todas as visitas do estudo. Critérios de inclusão de

para a Parte 2:

1. Concluído ou resgatado da Parte 1 ou

2. Inscrito e recebido pelo menos 1 dose de ION363 no programa de estudo iniciado pelo investigador

3. Paciente atendendo aos critérios 1-2 é caso contrário adequado para participação no estudo, na opinião do Investigador

Critérios de exclusão para a Parte 1:

1. Requer ventilação permanente (> 22 horas de ventilação mecânica [invasiva ou não invasiva] por dia por > 21 dias consecutivos) e/ou traqueostomia.

2. Qualquer variante genética conhecida (exceto aquelas no gene FUS) que seja patogênica ou com probabilidade de ser patogênica para o espectro da doença ELA-demência frontotemporal (DFT).

3. Resultado positivo do teste para:

1. Vírus da imunodeficiência humana (HIV)

2. Hepatite C (HCV), a menos que tenha sido previamente tratado e tenha sido soro/plasma negativo para RNA do HCV por pelo menos 6 meses após o término do tratamento

3 . Hepatite B (HBV) pelo teste de antígeno de superfície do HBV, a menos que esteja atualmente em tratamento com análogo de nucleotídeo/nucleosídeo

4. Anormalidades clinicamente significativas na história médica (por exemplo, síndrome coronariana aguda prévia dentro de 3 meses antes da triagem, cirurgia de grande porte dentro de 2 meses antes da triagem) ou exame físico exame.

5. Hipertensão não controlada (pressão arterial [PA] > 160/100 milímetros de mercúrio [mmHg]).

6. Malignidade dentro de 1 ano antes da Triagem, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero que tenha sido tratado com sucesso. dentro de 6 meses também pode ser elegível por julgamento do investigador.

7. Hidrocefalia obstrutiva

8. Doença cerebral ou espinhal significativa conhecida que poderia interferir no processo de punção lombar (LP), na circulação do LCR ou na avaliação de segurança, incluindo tumores ou anormalidades por ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada, hemorragia subaracnóidea, sugestão de elevação pressão intracraniana na ressonância magnética ou exame oftalmológico, estenose ou curvatura espinhal, malformação de Chiari, siringomielia, síndrome da medula espinhal presa e doenças do tecido conjuntivo, como síndrome de Ehlers-Danloss e síndrome de Marfan.

9. Participação simultânea em qualquer outro estudo clínico intervencionista.

10. Tratamento anterior ou atual com oligonucleotídeo (incluindo pequeno RNA interferente[siRNA], tofersen). Este critério de exclusão não se aplica às vacinações COVID-19, que são permitidas.

11. Tratamento com outro medicamento, agente biológico ou dispositivo sob investigação dentro de 1 mês antes da triagem, ou 5 meias-vidas do agente sob investigação, o que for mais longo.

12. História de terapia genética ou transplante de células ou qualquer outra cirurgia cerebral experimental.

13. Necessidade prevista, na opinião do Investigador, de administração de qualquer medicamento antiplaquetário ou anticoagulante que não possa ser pausado com segurança antes e/ou depois de um procedimento de LP de acordo com as diretrizes locais ou institucionais e/ou determinação do Investigador após consulta com o médico responsável pelo tratamento. Aspirina em baixas doses (≤ 100 mg/dia, administrada como monoterapia) é permitida e pode ser continuada durante o procedimento de LP.

14. Ter quaisquer outras condições que, na opinião do Investigador, tornariam o participante inadequado para inclusão ou poderiam interferir na participação ou conclusão do indivíduo no estudo, na opinião do Investigador.

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Código do estudo:

NCT04768972

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

junho / 2021

Data de finalização inicial:

junho / 2026

Data de finalização estimada:

março / 2028

Número de participantes:

95

Aceita voluntários saudáveis?

Não