Mecanismo Genético do Haplótipo Ancestral Conservado em SCA10

A ataxia espinocerebelar tipo 10 (SCA10) é um distúrbio atáxico raro devido a uma grande expansão da repetição intrônica (ATTCT)n no ATXN10. SCA10 aflige principalmente populações latino-americanas (LA) de ascendência nativa americana; descobertas recentes de duas famílias SCA10 do Leste Asiático (EA) sugerem uma origem asiática. As famílias SCA10 de LA e EA compartilham um haplótipo ancestral que inclui o alelo G (frequência do alelo: 2-4% nas populações de EA e LA, mas 0% em outros lugares) de um polimorfismo de nucleotídeo único C/G/T (SNP) em rs41524745 (https ://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs41524547#frequency_tab). Duas características sugerem que o rs41524745 tem um papel funcional na expansão: este SNP reside na sequência que codifica miR4762; e ligação total entre o SNP e a repetição SCA10, embora estejam separados por aproximadamente 35kb, uma distância suficiente para múltiplos eventos de recombinação dentro dos 15.000-20.000 anos desde a migração humana através da massa de terra de Bering. Estudamos amostras de DNA com o alelo G em rs41524547 do repositório 1000 Genomes e nossas próprias amostras de populações gerais e surpreendentemente descobrimos que 0-25% dessas amostras G(+) têm expansões de repetição SCA10. Como nossos dados de genótipo-fenótipo sugerem que as expansões SCA10 com (ATTCC)n ou (ATCCT)n(ATCCC)n inserções repetidas na extremidade 3' da expansão (ATTCT)n exibem penetrância total, enquanto a expansão pura (ATTCT)n reduz a penetrância , o último pode ser mais comum do que o esperado anteriormente. Hipóteses: (1) o alelo G em rs41524547 predispõe a repetição SCA10 (ATTCT)n para expansão (expansão tipo A), que permanece principalmente não penetrante, e (2) o (ATTCT)n-(ATTCC)n (tipo B ) ou (ATTCT)n(ATCCT)n-(ATCCC)n (Tipo C) a repetição conduz a patogenicidade SCA10. Para testar a hipótese, propomos três objetivos em estreita colaboração entre os consórcios SCA10 americano e brasileiro:

Objetivo 1. Determinar a relação entre SCA10 e o alelo G em rs41524547.

Objetivo 2. Confirmar que as expansões Tipo B e Tipo C são patogênicas, mas as expansões Tipo A reduziram significativamente a patogenicidade.

Objetivo 3. Determinar se o alelo G em rs41524547 reduz as taxas de recombinação downstream, protege contra a toxicidade das expansões do RNA SCA10 ou promove estados expandidos da repetição SCA10.

Este esforço permitirá metas de longo prazo para: (1) identificar pessoas em risco de SCA10 por triagem de alto rendimento de populações gerais para o alelo G em rs41524547 no Brasil, (2) determinar a frequência de alelos de expansão SCA10 não penetrantes em Brasil, e (3) desenvolver tratamentos de SCA10 com base nos resultados deste projeto.

O projeto proposto requer expertise complementar em múltiplas áreas, incluindo coordenação dos estudos clínicos, planos de recrutamento e execuções, gerenciamento de repositório de tecidos, manutenção e expansão do banco de dados clínico, tecnologia de RM clínica e análises de dados, que estarão em andamento em tanto os EUA quanto o Brasil.

Critérios de inclusão:

1. Consentimento informado assinado (nenhum procedimento relacionado ao estudo pode ser realizado antes que o sujeito tenha assinado o termo de consentimento).

2. Participantes de ambos os sexos com idade ≥18 anos com presença de doença atáxica sintomática com diagnóstico molecular definitivo de SCA10 ou cujo parente de primeiro grau tenha diagnóstico molecular de SCA10.

3. Participantes assintomáticos de ambos os sexos com idade ≥18 anos com diagnóstico molecular definitivo de SCA10 (portadores pré-manifestos) ou aqueles cujo parente de primeiro grau tenha diagnóstico molecular de SCA10 (50% de parentes em risco*).

4. Participantes capazes de entender e cumprir os requisitos do protocolo.

Critérios de Exclusão:

1. Genótipo conhecido compatível com outras ataxias hereditárias.

2. Transtorno(s) ou condição(ões) concomitante(s) que afetam a avaliação da ataxia ou a gravidade da ataxia durante este estudo.

3. Relutância em fornecer uma amostra de DNA no início do estudo.

4. Incapacidade de realizar exames de ressonância magnética, Peso acima de 300 libras, Presença de anormalidades estruturais, como hematoma subdural ou neoplasias primárias ou metastáticas, doenças concomitantes ou tratamento que interfira na função cognitiva, como acidente vascular cerebral ou hidrocefalia de pressão normal.

As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Hospital de Clinicas de Porto Alegre

Código do estudo:

NCT04495426

Tipo de estudo:

Observacional

Data de início:

setembro / 2020

Data de finalização inicial:

dezembro / 2023

Data de finalização estimada:

dezembro / 2023

Número de participantes:

100

Aceita voluntários saudáveis?

Sim