Pacientes pediátricos de 1 a 6 anos com APDS

A Parte I consistirá em um período de 12 semanas para avaliar a segurança e eficácia do tratamento com leniolisibe. A Parte II consistirá em uma extensão de acompanhamento de segurança de longo prazo por 1 ano, com uma possível análise provisória.

As doses de leniolisibe a serem usadas no estudo foram selecionadas com base em dados de segurança, tolerabilidade, farmacocinética e PDx do estudo de fase 2/3 em adultos, bem como dados de modelagem farmacocinética. Em ambas as partes do estudo, o leniolisibe será administrado por via oral com base no peso.

Critério de inclusão:

1. Paciente do sexo masculino ou feminino e com idade entre 1 e 6 anos no momento do primeiro procedimento do estudo.

2. Paciente pesa ≥8 e ≤37 kg no início do estudo.

3. O paciente tem uma mutação genética PI3Kδ confirmada do gene PIK3CD (APDS1) ou PIK3R1 (APDS2).

4. O paciente apresenta pelo menos 1 lesão nodal mensurável na ressonância magnética ou tomografia computadorizada de baixa dosagem dentro de 6 meses após a triagem.

5. O paciente apresenta linfoproliferação nodal ou extranodal e achados clínicos consistentes com APDS (por exemplo, história de infecções oto-sinopulmonares repetidas ou disfunção orgânica consistente com APDS).

6. O paciente tem a capacidade de ingerir medicamentos relacionados ao estudo inalterados sem dificuldade na opinião do investigador.

7. Na triagem, os sinais vitais (temperatura corporal, PA sistólica, PA diastólica e frequência de pulso[PR]) serão avaliados na posição sentada após o paciente estar em repouso por pelo menos 3 minutos. Os sinais vitais do paciente sentado devem estar dentro dos seguintes intervalos:

1. PA sistólica: Menor que o percentil 95 ajustado para sexo, idade e percentil de altura. Consulte a Seção 10.5, Apêndice 5, para determinar os percentis de PA ajustados para sexo, idade e percentil de altura. (Grupo de Trabalho do Programa Nacional de Educação sobre Pressão Alta sobre Pressão Alta em Crianças e Adolescentes, 2004). Consulte a Seção 10.5, Apêndice 5 para determinar os percentis de altura.

2. PA diastólica: Menor que o percentil 95 ajustado para sexo, idade e percentil de altura. Consulte a Seção 10.5, Apêndice 5, para determinar os percentis de PA ajustados para sexo, idade e percentil de altura. Consulte a Seção 10.6, Apêndice 6 para determinar os percentis de altura.

3. Frequência de pulso (Fleming 2011):

i. Idade <2 anos: 100 a 190 bpm ii. Idade de 2 a 6 anos: 60 a 140 bpm

8. Consentimento informado por escrito aprovado pelo conselho de revisão institucional ou IEC ou consentimento e linguagem de privacidade de acordo com os regulamentos nacionais e locais devem ser obtidos do paciente e/ou dos pais ou responsável legal antes de qualquer estudo procedimentos relacionados.

9. O pai do paciente ou responsável legal deseja e é capaz de concluir o processo de consentimento informado e cumprir os procedimentos do estudo e agendamento de visitas.

10. Os pais ou responsáveis ​​legais do paciente concordam que o paciente não participará de nenhum outro estudo intervencionista enquanto estiver inscrito neste estudo. Critérios de exclusão de QUEBRADELINHA:

1. O paciente fez uso prévio ou concomitante de medicação imunossupressora, como:

1. um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus, rapamicina, everolimus) ou um inibidor de PI3Kδ (inibidores seletivos ou não seletivos de PI3K) dentro de 6 semanas antes da primeira dose.

o O uso de curto prazo por até um total de 5 dias é permitido, mas apenas até 1 mês antes da inscrição no estudo.

2. Depletores de células B (por exemplo, rituximabe) nos 6 meses anteriores à primeira dose da medicação do estudo.

o Se o paciente tiver recebido tratamento prévio com depletor de células B, a contagem absoluta de linfócitos B no sangue deve ter recuperado os valores normais.

3. Belimumabe ou ciclofosfamida nos 6 meses anteriores à primeira dose da medicação do estudo.

4. Ciclosporina A, micofenolato, 6-mercaptopurina, azatioprina ou metotrexato nos 3 meses anteriores à primeira dose da medicação do estudo.

5. Glicocorticóides acima de uma dose equivalente a ≥2 mg/kg de peso corporal para pesos inferiores a 10 kg ou ≥20 mg/dia para pesos ≥ 10 kg de prednisona ou prednisolona ou equivalente dentro de 2 semanas antes da primeira dose do estudo medicamento.

6. Outros medicamentos imunossupressores onde se espera que os efeitos persistam no início da dosagem da medicação do estudo.

2. O paciente tem histórico ou diagnóstico atual de anormalidades no ECG indicando risco significativo de segurança para os pacientes participantes do estudo, como:

1. História de síndrome do QT longo familiar ou história familiar conhecida de Torsades de Pointes.

2. Arritmias cardíacas clinicamente significativas concomitantes, por exemplo, taquicardia ventricular sustentada e bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau clinicamente significativo sem marca-passo.

3. QTc em repouso (preferencialmente Fridericia, mas Bazett aceitável) >460 ms se a medição for confirmada com um ECG adicional repetido o mais rápido possível.

4. Uso concomitante de agentes conhecidos por prolongar o intervalo QT, a menos que possam ser descontinuados permanentemente durante o estudo.

3. O paciente está usando atualmente um medicamento conhecido por ser um inibidor forte ou indutor moderado ou forte da isoenzima CYP3A (ver Tabela 2), se o tratamento não puder ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento do estudo.

4. O paciente está atualmente em uso de medicamentos que são metabolizados pela isoenzima CYP1A2 e possuem índice terapêutico (NTI) estreito (medicamentos cuja resposta à exposição indica que aumentos em seus níveis de exposição pelo uso concomitante de inibidores potentes podem levar a sérias preocupações de segurança [por exemplo, Torsades de Pontas]).

5. O paciente recebeu vacinas vivas (isso inclui quaisquer vacinas vivas atenuadas) a partir de 6 semanas antes da primeira administração prevista do medicamento do estudo, durante o estudo e até 7 dias após a última dose de leniolisibe.

6. O paciente apresenta anormalidades clinicamente significativas nos parâmetros hematológicos ou de química clínica (química do sangue ou urinálise), conforme determinado pelo investigador ou monitor médico.

7. O paciente tem doença hepática ou lesão hepática, conforme indicado por testes de função hepática (LFTs) anormais clinicamente significativos (alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase >2,5 vezes o limite superior do normal), história de lesão renal ou doença renal (por exemplo, trauma renal, glomerulonefrite ou apenas um rim) ou presença de função renal prejudicada, indicada por nível de creatinina sérica >1,5 mg/dL (133 μmol/L).

8. Paciente com insuficiência hepática moderada ou grave (Classe B ou C de Child-Pugh).

9. O paciente está recebendo tratamento concomitante com outra terapia experimental ou uso de outra terapia experimental menos de 4 semanas a partir do primeiro procedimento do estudo.

10. Paciente com hepatite B ativa (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B reativo) ou hepatite C ativa (por exemplo, RNA do vírus da hepatite C [qualitativo] é detectado) na triagem.

11. Paciente com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (HIV 1 ou 2) na triagem.

12. Paciente apresenta resultado positivo para COVID-19 (reação em cadeia da polimerase ou antígeno) 1 semana antes da primeira dose. O paciente pode ser examinado novamente após um resultado negativo subsequente.

13. O paciente tem história de malignidade (exceto linfoma) nos 3 anos anteriores ao primeiro procedimento do estudo ou tem evidência de doença residual de uma malignidade previamente diagnosticada.

14. O paciente tem um diagnóstico prévio de linfoma que foi tratado com quimioterapia, radioterapia ou transplante dentro de 1 ano do primeiro procedimento do estudo ou está previsto para necessitar de tratamento do linfoma dentro de 6 meses após o primeiro procedimento do estudo.

15. O paciente tem histórico de diabetes mellitus não controlado dentro de 3 meses do primeiro procedimento do estudo.

16. O paciente foi submetido a uma grande cirurgia que exigiu hospitalização ou radioterapia nas 4 semanas anteriores ao primeiro procedimento do estudo.

17. Paciente com doença infecciosa crônica ou recorrente não controlada (com exceção daquelas que são consideradas características de APDS) ou evidência de infecção tuberculosa, conforme definido por um teste QuantiFERON Gold positivo na triagem. Se a presença de tuberculose latente for estabelecida, o tratamento de acordo com as diretrizes locais do país deverá ter sido concluído antes que os pacientes possam ser considerados para inscrição.

18. Paciente tem alergia ou hipersensibilidade conhecida aos medicamentos definidos em estudo ou seus excipientes.

19. Paciente tem procedimento cirúrgico de grande porte planejado ou esperado.

20. O paciente, pai ou responsável legal não pode ou não deseja cumprir os procedimentos do estudo ou não pode viajar para visitas repetidas.

21. O paciente, pai ou responsável legal não está disposto a manter os resultados ou observações do estudo confidenciais ou a abster-se de publicar resultados ou observações confidenciais do estudo em sites de mídia social.

22. Paciente ou pai ou responsável legal se recusa a assinar termo de consentimento ou assentimento.

23. O paciente tem outra condição médica subjacente que, na opinião do investigador, prejudicaria a capacidade do paciente de receber ou tolerar os procedimentos planejados ou acompanhamento.

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• CMIC Co, Ltd. Japan
• Labcorp Central Laboratory
• Fortrea
• Aixial Group

Código do estudo:

NCT05693129

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

agosto / 2023

Data de finalização inicial:

setembro / 2025

Data de finalização estimada:

novembro / 2025

Número de participantes:

15

Aceita voluntários saudáveis?

Não