Protegendo as famílias na exposição a pacientes com tuberculose multirresistente recém-diagnosticados

Este estudo irá comparar a eficácia e segurança de 26 semanas de delamanid (DLM) versus 26 semanas de isoniazida (INH) para prevenir tuberculose ativa confirmada ou provável (TB) durante 96 semanas de acompanhamento entre contatos domiciliares de alto risco (HHCs) de adultos com tuberculose multirresistente (MDR-TB) (casos índices). HHCs de alto risco são aqueles com imunossupressão de HIV ou não, infecção latente por tuberculose e crianças com menos de 5 anos de idade.

Se pelo menos um HHC dentro de uma família (HH) for considerado elegível, o HH será randomizado para um dos seguintes:

Braço A: DLM diariamente para adultos, adolescentes e crianças, administrado por 26 semanas.

Braço B: INH diariamente para adultos, adolescentes e crianças, administrado por 26 semanas E piridoxina (vitamina B6) diariamente para adultos, adolescentes e crianças, administrado por 26 semanas.

Todos os HHCs de alto risco no mesmo HH receberão o mesmo regime randomizado.

Todos os participantes estarão no estudo por 96 semanas. Na entrada no estudo, os casos índices passarão por uma revisão do histórico médico e coleta de escarro. Os HHCs terão visitas do estudo na entrada no estudo e nas semanas 2, 4, 8, 12, 16, 20, 26, 36, 48, 60, 72, 84 e 96. As visitas podem incluir exames físicos; coleta de sangue, urina e escarro; eletrocardiogramas (ECGs); e questionários e avaliações. Quarenta HHCs com menos de 5 anos de idade tomando DLM passarão por uma visita farmacocinética intensiva na semana 8.

Critérios de Inclusão:

CASO ÍNDICE

• Homens e mulheres com idade maior ou igual a 18 anos.
• MDR-TB pulmonar definida como:
• Confirmação de resistência a rifampicina/rifampicina (RIF) e resistência a INH por
• documentação de fonte adequada (incluindo data do teste, metodologia do teste e resultados do teste) de resistência a RIF e INH de um licenciado /programa de referência aprovado nacionalmente*, OU
• se um ou ambos os resultados forem desconhecidos ou não estiverem adequadamente documentados (conforme observado acima), a confirmação deve ser obtida usando um laboratório aprovado pela DAIDS que opere de acordo com as diretrizes de Boas Práticas de Laboratório Clínico (GCLP) e participa de um programa de garantia externa de qualidade (EQA) apropriado.
• *NOTA: O termo "licenciado/aprovado nacionalmente" refere-se a um laboratório que foi certificado ou licenciado por um órgão de supervisão daquele país e aprovado para testes de resistência RIF e/ou INH.
• NOTA: Pré-XDR e XDR TB não são excludentes. Consulte o A5300B/I2003B/PHOENIx MOPS para métodos moleculares e fenotípicos aprovados para estudo.
• Iniciou tratamento para TBMR nos últimos 90 dias.
• Capacidade e vontade do caso índice de fornecer consentimento informado para acessar o HH e abordar os membros do HH para avaliação.
• HH do caso índice tem pelo menos um HHC relatado. CONTATOS FAMILIARES DE

QUEBRADELINHA Se algum membro do AF for/não for elegível ou não quiser participar, todos os outros contatos de TB elegíveis dentro do AF ainda podem participar.

• Atualmente vive ou morou na mesma unidade residencial ou lote de terreno e compartilha ou compartilhou os mesmos arranjos domésticos que o caso-índice e que relatou exposição até 90 dias antes do início do tratamento de TB-MR do caso-índice. Além disso, compartilhou mais de 4 horas de espaço aéreo interno com o caso índice durante qualquer período de uma semana antes do caso índice iniciar o tratamento de MDR-TB.
• HHCs devem estar em um dos seguintes grupos de alto risco:
• Todas as crianças de 0 a menos de 5 anos de idade no momento da inscrição, independentemente de ILTB ou HIV;
• Adultos, adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 5 anos com teste de ILTB positivo (tST positivo (maior ou igual a 5 mm) ou IGRA positivo) e com estado VIH negativo, indeterminado , ou desconhecido, e que não são imunossuprimidos não HIV;
• NOTA: Os testes TST e IGRA são necessários para triagem, a menos que o teste TST não esteja disponível devido a escassez global ou problemas de abastecimento no país, mas apenas um teste positivo é necessário para elegibilidade.
• Adultos, adolescentes e crianças maiores ou iguais a 5 anos de idade infectados pelo HIV ou não imunossuprimidos pelo HIV (definidos como recebendo tratamento anti-fator de necrose tumoral (TNF), ou receptores de órgãos sólidos ou transplante hematológico ), independentemente do status do teste de ILTB.
• O status de infecção pelo HIV-1 deve ser documentado como positivo, negativo, indeterminado ou desconhecido para todos os HHCs. O status desconhecido inclui aqueles que testaram HIV negativo anteriormente, mas o teste foi realizado há mais de um ano. O teste de HIV será oferecido a todos os HHCs com status negativo ou desconhecido. Para adultos (18 anos ou mais), a infecção por HIV-1 deve ser documentada por qualquer teste rápido de HIV licenciado ou enzima de HIV ou kit de teste de imunoensaio de quimioluminescência (E/CIA) a qualquer momento antes da entrada no estudo e confirmada por Western blot licenciado ou um segundo anticorpo teste por um método que não seja o HIV rápido inicial e/ou E/CIA, ou pelo antígeno HIV-1 ou carga viral plasmática do RNA do HIV-1 maior que 1.000 cópias/mL. Duas ou mais cargas virais de RNA de HIV-1 no plasma superiores a 1.000 cópias/mL também são aceitáveis como documentação de infecção por HIV. Mais informações estão disponíveis sobre este critério no protocolo.
• Os seguintes valores laboratoriais específicos para bebês, crianças e adultos obtidos dentro de 30 dias antes da entrada no estudo por qualquer laboratório não americano aprovado pela DAIDS.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 750 células/mm^3
• Hemoglobina maior ou igual a 7,4 g/dL
• Contagem de plaquetas maior ou igual a 50.000/mm^3
• Creatinina menor que ou igual a 2 × limite superior do normal (LSN)
• Teor de potássio maior ou igual a 3,0 mEq/L
• Aspartato aminotransferase (AST) (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT) (SGPT) menor ou igual a 3 × LSN
• Bilirrubina total menor ou igual a 2,5 × LSN (Nota: se estiver em uso de atazanavir (ATV), bilirrubina total maior que 2,5 x LSN é permitida se bilirrubina direta for menor ou igual a 2,5 × LSN)
• Albumina maior que 3 g/dL
• NOTA: Participantes com resultados de outros exames laboratoriais fora da faixa normal podem ser elegíveis para o estudo, a critério do investigador do local, desde que não sejam considerados um obstáculo à entrada.
• Para mulheres com potencial reprodutivo, teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da entrada no estudo por qualquer laboratório não americano aprovado pela DAIDS que opere de acordo com GCLP e participe de programas externos de garantia de qualidade apropriados.
• NOTA: O potencial reprodutivo é definido como:
• Meninas que atingiram a menarca ou
• Mulheres que menstruaram nos últimos 12 meses consecutivos e que não apresentam FSH superior a 40 UI/L ou
• Mulheres que tiveram teve menstruação nos últimos 24 meses consecutivos se uma medição de FSH não estiver disponível
• Mulheres que não foram submetidas a esterilização cirúrgica (por exemplo, histerectomia ou ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral).
• Participantes do sexo feminino que estão participando de atividades sexuais que podem levar à gravidez devem concordar em usar uma forma confiável de contraceptivo (isto é, anticoncepcional hormonal, preservativos, DIU, diafragma com espermicida ou capuz cervical com espermicida) durante o tratamento do estudo.
• NOTA: Participantes do sexo feminino que não tenham potencial reprodutivo, conforme definido acima, ou cujo(s) parceiro(s) tenham sido submetidos a vasectomia bem-sucedida com azoospermia documentada ou tenham azoospermia documentada por qualquer outro motivo, são elegíveis sem exigir o uso de contraceptivos. A história relatada pelo participante é uma documentação aceitável de menopausa, histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral.
• Para lactentes (0 a 1 ano de idade), peso maior ou igual a 2,5 kg na triagem.
• Capacidade e vontade do participante ou representante legalmente autorizado (responsável legal ou pai biológico) para fornecer consentimento informado ou assentimento conforme apropriado.
• Radiografia de tórax sem evidência de TB ativa realizada até 70 dias antes da entrada no estudo para HHCs maiores ou iguais a 2 anos de idade e dentro de 30 dias antes da entrada no estudo para HHCs com menos de 2 anos de idade.
• intervalo QTcF menor ou igual a 460 ms nos 30 dias anteriores à entrada no estudo, conforme confirmado pelo centro de leitura de ECG central.
• Inscrição no HHC até 30 dias após a inscrição do caso índice. No caso de um HHC ser suspeito de ter TB, então esta janela para inscrição pode ser estendida de dentro de 30 dias para dentro de 70 dias para permitir o teste de TB do HHC.

Critério de Exclusão:

INDICE CASE

• Se inscreveu anteriormente no estudo A5300B/I2003B/PHOENIx como um caso índice ou HHC, ou é membro de um HH que se inscreveu anteriormente no A5300B/I2003B/PHOENIxtrial. CONTATOS DOMICILIARES DE

QUEBRADELINHA - TB pulmonar ou extrapulmonar atual confirmada ou provável ou possível, com base nos seguintes critérios: o Anexo 100 do Diagnóstico ACTG atual para adultos e para crianças maiores ou iguais a 15 anos; ou as definições modificadas de TB pediátrica para crianças com menos de 15 anos de idade, conforme descrito no A5300B/I2003B/PHOENIx MOPS.

• Recebimento de mais de 30 dias cumulativos de INH, rifamicina, fluoroquinolona ou DLM nos 90 dias anteriores ao ingresso no estudo.
• História ou cirrose hepática atual em qualquer momento antes da entrada no estudo.
• Evidência de hepatite aguda, como dor abdominal, náuseas e vômitos, icterícia, urina escura e/ou fezes claras nos 90 dias anteriores à entrada no estudo.
• Neuropatia periférica maior ou igual ao Grau 2 nos 90 dias anteriores ao início do estudo, de acordo com a Tabela DAIDS para Grau de Gravidade de Eventos Adversos Adultos e Pediátricos (Tabela de Classificação DAIDS AE), versão corrigida 2.1, julho de 2017.
• Alergia conhecida/ sensibilidade ou qualquer hipersensibilidade aos componentes dos medicamentos do estudo ou sua formulação.
• Distúrbio cardiovascular atual que é clinicamente relevante na opinião do investigador do local, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca, doença coronariana, bloqueio atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau, prolongamento do complexo QRS acima de 120 ms (tanto em homens quanto em participantes do sexo feminino), arritmia ou taquiarritmia.
• Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool que, na opinião do investigador local, interferiria na adesão aos requisitos do estudo.
• Doença grave que requer tratamento sistêmico, incluindo terapia parenteral (por exemplo, antibióticos) e/ou hospitalização nos 30 dias anteriores à entrada no estudo.
• Atualmente recebendo outra medicação com potencial para interações medicamentosas adversas, incluindo prolongamento do intervalo QT. Consulte o protocolo do estudo para obter uma lista de medicamentos proibidos.
• Tomou um medicamento experimental ou vacina dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
• Tem uma condição clínica que, na opinião do investigador do centro, interferiria na participação no estudo.
• Inscreveu-se em uma vacina contra TB ou terapia preventiva contra TB ou ensaio terapêutico para TB, incluindo o ensaio A5300B/I2003B/PHOENIx, nos dois anos anteriores à entrada no estudo.
• Não se espera poder completar 96 semanas de acompanhamento de estudo (ex. trabalhadores sazonais ou migrantes ou estudantes que não podem permanecer na área).

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
• Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.

Código do estudo:

NCT03568383

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

junho / 2019

Data de finalização inicial:

julho / 2027

Data de finalização estimada:

julho / 2027

Número de participantes:

5610

Aceita voluntários saudáveis?

Sim