Randomização para estender a trombolise intravenosa de acidente vascular cerebral na evolução da oclusão de vasos não grandes com TNK (RESILIENT

Ensaio prospectivo, multicêntrico, randomizado, controlado, duplo-cego com desenho adaptativo e enriquecimento populacional. A randomização emprega uma proporção de 1:1 de trombólise intravenosa com Tenecteplase (TNK) versus placebo em pacientes que sofrem um acidente vascular cerebral isquêmico por oclusão de vasos não grandes entre 4,5 e 12 horas desde o último momento visto bem (TLSW) e com uma incompatibilidade clínico-radiológica ou evidência de tecido cerebral recuperável em imagens de perfusão. A randomização será feita sob um processo de minimização usando idade (≤70 vs. >70 anos), NIHSS basal (≤10 vs. >10), janela terapêutica (4,5-9 ou 9-12 horas após TLKW), cenário de randomização e avaliação clínica site. Para o endpoint primário, os indivíduos serão acompanhados por 90 dias após a randomização.

Critérios de inclusão:

1. AVC isquêmico agudo em que o paciente é inelegível para tratamento trombolítico IV com Alteplase devido ao início >4,5 horas e é inelegível para tratamento endovascular devido à ausência de oclusão arterial proximal (por exemplo, ICA intracraniana, MCA-M1 e dominante segmentos M2 e artérias vertebrobasilares).

* O segmento M2 dominante é definido como uma divisão que fornece > 50% do território da MCA vs oferta dominante de 50% do território da MCA vs oferta não dominante de < 50% do território da MCA.

2. Sem incapacidade funcional significativa pré-AVC (mRS ≤2).

3. Idade ≥18 anos (sem limite máximo de idade).

4. Evidências clínicas ou de imagem incompatíveis nos territórios das artérias distais, definidas como um dos seguintes cenários (A, B ou C):

• Cenário A - todos os seguintes:
• Déficit neurológico cortical significativo (afasia moderada a grave, moderado a heminegligência grave, hemianopsia grave) com a adição ou não de sintomas motores OU qualquer déficit motor acompanhado de sintomas corticais de qualquer gravidade;
• TC de crânio com contraste ou RM de crânio com comprometimento < 50% do território vascular correspondente à manifestação clínica;
• Angiotomografia de cabeça arterial ou angioRM de cabeça arterial SEM oclusão de artéria intracraniana proximal que requeira terapia endovascular (por exemplo, ACI intracraniana, segmentos MCA-M1 e M2 dominantes e artérias vertebrais e basais)
• Cenário B - todos os seguintes:
• NIHSS score ≥ 4 devido a quaisquer déficits neurológicos;
• TC de crânio sem contraste ou RM de crânio com menos de 50% de comprometimento do território vascular correspondente à manifestação clínica;
• AngioTC de cabeça arterial ou RM de cabeça arterial SEM oclusão de artéria intracraniana proximal que requeira terapia endovascular (por exemplo, ACIintracraniana, segmentos MCA-M1 e M2 dominantes e artérias vertebrais e basilares)
• AngioTC de cabeça arterial com oclusão distal em MIP ou em forma de cunha lesão à parenquimografia na imagem-fonte da angiotomografia OU perfusão por TC com lesão cortical em forma de cunha.
• Cenário C - todos os seguintes:
• pontuação NIHSS ≥ 4 devido a quaisquer déficits neurológicos;
• A presença de uma incompatibilidade de alvo definida como:
• Núcleo isquêmico <50cc (definido em NCCT/CTP* ou DWI MRI) *Volume NCCT pode ser usado para excluir pacientes se o investigador acreditar que sua avaliação de volume é mais confiável do que a CTP em qualquer caso particular.
• Volume incompatível (Tmax >6sec lesão - lesão com volume central) >10cc
• Taxa de incompatibilidade >1,4

5. Paciente tratável dentro de 4,5-12 horas após o início dos sintomas. O início dos sintomas é definido como o momento em que o paciente foi visto bem pela última vez (no início do estudo). O início do tratamento é definido como início de TNK IV ou infusão de placebo.

6. Consentimento informado obtido do paciente ou substituto aceitável do paciente.

Critérios de exclusão:

1. Hemorragia intracraniana (ICH) identificada por TC ou RM.

2. Sintomas com melhora rápida, particularmente se no julgamento do clínico responsável a melhora provavelmente resultará em paciente sem critérios de elegibilidade.

3. Escore mRS pré-AVC ≥ 2 (indicando incapacidade prévia)

4. Contra-indicação para exames de imagem com RM ou TC com agentes de contraste.

5. Núcleo de infarto >1/3 do território MCA qualitativamente ou >50 mL quantitativamente (determinado por lesão DWI na RM).

6. Participação em qualquer estudo investigativo nos últimos 30 dias

7. Qualquer doença terminal tal que não se espera que o paciente sobreviva mais de 1 ano).

8. Contagem basal de plaquetas < 100.000/µL

9. Mulher em idade fértil com suspeita de gravidez ou teste de gravidez positivo na admissão.

10. AVC anterior nos últimos três meses.

11. História pregressa recente ou apresentação clínica de HIC, hemorragia subaracnóidea (HAS), malformação arteriovenosa (AV), aneurisma ou neoplasia cerebral diferente de meningioma.

12. Uso atual de anticoagulantes orais e tempo de protrombina prolongado (INR > 1,6).

13. Uso de heparina, exceto heparina subcutânea em baixa dose, nas últimas 48 horas e tempo prolongado de tromboplastina parcial excedendo o limite superior da normalidade laboratorial local

14. Uso de inibidores da glicoproteína IIb - IIIa nas últimas 72 horas. O uso de inibidores de plaquetas orais de agente único (clopidogrel ou aspirina em baixa dose) antes da entrada no estudo é permitido.

15. Hipoglicemia clinicamente significativa.

16. Hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica > 185 mmHg ou diastólica > 110 mmHg em pelo menos 2 ocasiões separadas com intervalo mínimo de 10 minutos, ou requerendo tratamento agressivo para reduzir a pressão arterial para dentro desses limites. A definição de "tratamento agressivo" fica a critério do investigador responsável.

17. Diátese hemorrágica hereditária ou adquirida.

18. Sangramento gastrointestinal ou urinário nos últimos 21 dias.

19. Cirurgia de grande porte nos últimos 14 dias que represente risco na opinião do Investigador.

20. Exposição a trombolítico nas últimas 72 horas.

21. Sujeito participando de um estudo envolvendo um medicamento ou dispositivo experimental que impactaria este estudo.

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Ministry of Health, Brazil
• Boehringer Ingelheim
• Brainomix Limited
• iSchemaView, Inc

Código do estudo:

NCT05199662

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

janeiro / 2022

Data de finalização inicial:

julho / 2026

Data de finalização estimada:

julho / 2027

Número de participantes:

360

Aceita voluntários saudáveis?

Não