Rostock International Parkinson's Disease Study (ROPAD)

A doença de Parkinson (DP) é uma das doenças neurodegenerativas mais comuns em todo o mundo, afetando aproximadamente 1% dos indivíduos com mais de 60 anos e causa incapacidade progressiva.

Os sinais e sintomas clínicos da DP incluem: tremor assimétrico em repouso, bradicinesia, rigidez muscular, instabilidade postural, anomalias da marcha incluindo festinação e congelamento. O início geralmente ocorre após os 50 anos de idade e a doença geralmente progride lentamente. O achado inicial mais comum da DP é um tremor de repouso na extremidade superior. Com o tempo, os participantes apresentam bradicinesia progressiva, rigidez e dificuldade de marcha, enquanto a postura axial torna-se progressivamente flexionada. Os sintomas não motores são comuns em todos os estágios da doença de Parkinson e incluem constipação, seborreia, hiposmia ou anosmia, denervação simpática do coração, depressão e/ou apatia, distúrbios do sono, declínio cognitivo e demência. Eles podem aparecer antes do distúrbio do movimento e podem ser usados ​​como marcadores pré-clínicos da DP. A DP

é considerada principalmente como doença idiopática; porém cada vez mais dados sugerem que se trata de uma doença que envolve interação de fatores genéticos e ambientais. A forma monogênica mais comum e a que mais se assemelha à DP idiopática é a DP associada ao LRRK2 (gene quinase 2 de repetição rica em leucina).

A forma monogênica mais comum e que mais se assemelha à DP idiopática é a DP associada ao LRRK2 (gene de repetição rica em leucina quinase 2). Identificada pela primeira vez em 2004, as mutações LRRK2 ainda são atualmente a causa mais comumente conhecida de DP e representam até cerca de 40% de todos os casos de doença de Parkinson em populações selecionadas. A maioria dos pacientes com DP positivos para LRRK2 relatados são caucasianos (63%), enquanto todas as outras etnias compreendem ~ 10% ou menos pacientes de portadores de mutações descritas, apesar dos agrupamentos nas populações judias Ashkenazi e berberes árabes. Com relação ao país de origem, a maioria dos pacientes residiu na Itália ou Espanha (14% cada), Grã-Bretanha (10%) ou Noruega (9%). Variantes definitivamente patogênicas identificadas em LRRK2 incluem p.G2019S, p.R1441C/G/H, p.N1437H, p.Y1699C e p.I2020T. Destas, a mutação p.R1441G é particularmente frequente, pois representa uma mutação fundadora na população basca, onde é responsável por 46% de toda a DP familiar. Muito raramente, esta mutação também foi observada em outras populações onde surgiu num haplótipo diferente. A mutação LRRK2 p.Gly2019Ser é responsável por cerca de 0,5% dos casos simplex e> 5% dos casos familiares em vários grupos étnicos em todo o mundo. Além disso, estudos de associação genômica identificaram polimorfismos comuns no LRRK2 que se associam à DP idiopática, implicando a função do LRRK2 na suscetibilidade à DP de início tardio em indivíduos sem mutações patogênicas. Mutações

LRRK2 causam DP com penetrância relacionada à idade e características clínicas idênticas à DP esporádica de início tardio. Estudos bioquímicos apoiam um aumento na atividade da quinase LRRK2 e uma diminuição na atividade da GTPase para o domínio quinase e mutações Roc-COR, respectivamente. Existem fortes evidências de que a toxicidade do LRRK2 é dependente da quinase, levando a extensos esforços para identificar inibidores seletivos e permeáveis ​​ao cérebro da quinase LRRK2 para desenvolvimento clínico. A inibição da LRRK2 quinase é atualmente uma das estratégias terapêuticas modificadoras da doença mais prevalentes para a DP. Assim, os inibidores da quinase LRRK2 estão em desenvolvimento como potenciais agentes terapêuticos para a doença de Parkinson.

Além disso, existem agora evidências que mostram que a expressão de LRRK2 e os níveis de fosforilação têm potencial como marcadores da doença de Parkinson. Recentemente, a presença de Lrrk2 foi confirmada em exossomos de biofluidos humanos, incluindo urina e líquido cefalorraquidiano. Além disso, a autofosforilação elevada de LRRK2 foi identificada em exossomos derivados do cérebro e periféricos em portadores da mutação LRRK2. Em resumo, foi demonstrado que marcadores de atividade e função de LRRK2 podem ser detectados no sangue humano e que são relevantes para a patogênese na DP.

Assim, as análises bioquímicas do sangue humano de participantes LRRK2 positivos e participantes LRRK2 negativos criam uma base sólida para o desenvolvimento de biomarcadores relacionados à DP. Este biomarcador pode, por sua vez, ser ainda mais acessível do que os testes genéticos e pode servir para diagnóstico, prognóstico e previsão da DP.

• O consentimento informado é obtido do participante
• O participante foi clinicamente diagnosticado com doença de Parkinson nos últimos 5 anos (≤ 5 anos)
• O participante tem entre 30 e 80 anos

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Código do estudo:

NCT03866603

Tipo de estudo:

Observacional

Data de início:

maio / 2019

Data de finalização inicial:

dezembro / 2025

Data de finalização estimada:

dezembro / 2025

Número de participantes:

25000

Aceita voluntários saudáveis?

Não