Talazoparibe + Enzalutamida vs. Monoterapia com Enzalutamida em mCRPC

A Parte 1 é um estudo de introdução aberto, não randomizado, de segurança e farmacocinética projetado para confirmar a dose inicial de talazoparibe em combinação com enzalutamida por meio da avaliação de eventos de segurança alvo e farmacocinética em locais selecionados. A Parte 2 é um estudo multinacional randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando talazoparibe mais enzalutamida versus placebo mais enzalutamida em pacientes com mCRPC.

Critérios de inclusão:

Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente ou citologicamente sem características de células pequenas ou células de sinete

Câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) assintomático ou levemente sintomático (a pontuação na pergunta nº 3 do BPI-SF deve ser <4).

Somente para inscrição na Parte 2 (opcional na Parte 1): avaliação do status de mutação DDR

Consentimento para coleta de amostra de saliva para um comparador de linha germinativa, a menos que proibido por regulamentos locais ou decisão do comitê de ética (opcional para pacientes na Parte 1).

Castrado cirúrgica ou clinicamente, com testosterona sérica ≤ 50 ng/dL (≤ 1,73 nmol/L) na triagem.

Doença metastática em osso documentada em cintilografia óssea ou em tecidos moles documentada em tomografia computadorizada/ressonância magnética.

Doença progressiva no início do estudo no contexto de castração médica ou cirúrgica, conforme definido por 1 ou mais dos 3 critérios a seguir:

• Progressão do antígeno específico da próstata (PSA) definida por um mínimo de 2 valores crescentes de PSA de 3 avaliações consecutivas com intervalo de pelo menos 7 dias entre as avaliações.
• Progressão da doença dos tecidos moles conforme definido pelo RECIST 1.1.
• Progressão da doença óssea definida pelo Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) com 2 ou mais novas lesões ósseas metastáticas em uma cintilografia óssea de corpo inteiro com radionuclídeos.

O uso contínuo de bifosfonato ou denosumabe antes do Dia 1 (Parte 1) ou randomização (Parte 2) é permitido, mas não obrigatório. Status de desempenho do

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

Expectativa de vida ≥ 12 meses conforme avaliação do investigador.

Capaz de engolir o medicamento do estudo e não ter intolerância conhecida aos medicamentos ou excipientes do estudo.

Deve concordar em usar preservativo ao fazer sexo com um parceiro desde o momento da primeira dose do medicamento do estudo até 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. Também deve concordar que a parceira com potencial para engravidar use uma forma adicional de contracepção altamente eficaz desde o momento da primeira dose do tratamento do estudo até 4 meses após a última dose do tratamento do estudo ao fazer sexo com uma parceira não grávida com potencial para engravidar.

Deve concordar em não doar esperma desde a primeira dose do medicamento em estudo até 4 meses após a última dose do medicamento em estudo.

Evidência de um documento de consentimento informado datado e assinado pessoalmente (e consentimento de pré-seleção molecular, se apropriado) indicando que o paciente [ou um representante/responsável legal legalmente aceitável] foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo.

Disposto e capaz de cumprir as visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo

Critério de exclusão:

Qualquer tratamento prévio de câncer sistêmico iniciado no estado de doença CRPC não metastático e mCRPC.

Pacientes cuja única evidência de metástase é adenopatia abaixo da bifurcação aórtica.

Tratamento prévio com inibidores de receptores andrógenos de segunda geração (enzalutamida, apalutamida e darolutamida), inibidor de PARP, ciclofosfamida ou mitoxantrona para câncer de próstata.

Tratamento prévio com quimioterapia à base de platina dentro de 6 meses (a partir da última dose) antes do Dia 1 (Parte 1) ou randomização (Parte 2), ou qualquer história de progressão da doença em terapia à base de platina dentro de 6 meses (a partir da última dose).

O tratamento com quimioterapia citotóxica, terapia biológica incluindo sipuleucel T ou terapia com radionuclídeos recebidos no câncer de próstata sensível à castração NÃO é excludente se descontinuado nos 28 dias anteriores ao Dia 1 (Parte 1) ou randomização (Parte 2).

Tratamento com qualquer agente sob investigação dentro de 4 semanas antes do Dia 1 (Parte 1) ou randomização (Parte 2).

Tratamento prévio com opioides para dor relacionada ao câncer de próstata primário ou metástase nos 28 dias anteriores ao Dia 1 (Parte 1) ou randomização (Parte 2).

Uso atual de inibidores potentes da P-gp nos 7 dias anteriores ao Dia 1 (Parte 1) ou randomização (Parte 2).

Cirurgia de grande porte (conforme definido pelo investigador) dentro de 2 semanas antes do Dia 1 (Parte 1) ou randomização (Parte 2), ou radioterapia localizada paliativa dentro de 3 semanas antes da randomização (Parte 2).

Doença cardiovascular clinicamente significativa

Disfunção renal significativa definida por qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:

• Renal: TFGe < 30 mL/min/1,73 m2 pela equação MDRD (disponível em www.mdrd.com).

Pacientes inscritos apenas na Parte 1: Insuficiência renal moderada (TFGe 30-59 mL/min/1,73 m2) na triagem.

Disfunção hepática significativa, conforme definida por qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais em laboratórios de triagem:

• Bilirrubina sérica total >1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) (>3 × LSN para pacientes com síndrome de Gilbert documentada ou para quem as concentrações de bilirrubina indireta sugerem uma fonte extra-hepática de elevação).
• Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) >2,5 vezes o LSN (>5× LSN se anormalidades da função hepática forem devidas a metástase hepática).
• Albumina <2,8 g/dL

Contagem absoluta de neutrófilos < 1.500/µL, plaquetas < 100.000/µL ou hemoglobina < 9 g/dL (pode não ter recebido fatores de crescimento ou transfusões de sangue nos 14 dias anteriores à obtenção dos valores hematológicos na triagem ).

Metástase cerebral conhecida ou suspeita ou doença leptomeníngea ativa.

Compressão medular sintomática ou iminente ou síndrome da cauda eqüina.

Qualquer história de síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda ou malignidade prévia, exceto qualquer um dos seguintes:

• Carcinoma in situ ou câncer de pele não melanoma
• Qualquer malignidade prévia ≥3 anos antes da randomização, sem evidência subsequente de recorrência ou progressão, independentemente do estágio.
• Câncer em estágio 0 ou estágio 1 <3 anos antes da randomização que tem uma probabilidade remota de recorrência ou progressão na opinião do investigador

Distúrbio gastrointestinal que afeta a absorção.

Indivíduos do sexo masculino férteis que não desejam ou são incapazes de usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 4 meses após a última dose do produto sob investigação.

Membros da equipe do centro do investigador diretamente envolvidos na condução do estudo e seus familiares, membros da equipe do centro supervisionados pelo investigador ou pacientes que sejam funcionários da Pfizer, incluindo seus familiares, diretamente envolvidos na condução do estudo.

Outra condição médica aguda ou crônica (doença concomitante, infecção ou comorbidade) ou condição psiquiátrica, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo ou anormalidade laboratorial que interfira na capacidade de participar do estudo, pode aumentar o risco associado com a participação no estudo ou administração do produto experimental, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo.

História de convulsão ou qualquer condição que possa predispor à convulsão (por exemplo, acidente vascular cerebral cortical prévio, trauma cerebral significativo). Além disso, história de perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses após a randomização (Parte 2).

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Astellas Pharma Inc

Código do estudo:

NCT03395197

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

dezembro / 2017

Data de finalização inicial:

outubro / 2022

Data de finalização estimada:

dezembro / 2025

Número de participantes:

1054

Aceita voluntários saudáveis?

Não