Terapia baseada em risco no tratamento de pacientes mais jovens com câncer de fígado recém-diagnosticado

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

I. Estimar a sobrevida livre de eventos (EFS) em crianças tratadas com hepatoblastoma estágio I (histologia fetal não pura [PFH], indiferenciado de células não pequenas [SCU]) e estágio II (não SCU) com ressecção cirúrgica seguida de 2 ciclos de cisplatina, fluorouracil e sulfato de vincristina (C5V). QUEBRADELINHAII. Determinar a viabilidade e toxicidade da adição de doxorrubicina (cloridrato de doxorrubicina) ao regime quimioterápico de C5V para crianças com hepatoblastoma de risco intermediário. QUEBRADELINHAIII. Estimar a taxa de resposta à vincristina (sulfato de vincristina), irinotecano (cloridrato de irinotecano) e temsirolimus em crianças não tratadas anteriormente com hepatoblastoma metastático de alto risco.

IV. Determinar se a consulta oportuna (entre o diagnóstico e o final do segundo ciclo de quimioterapia) com um centro de tratamento com experiência cirúrgica em ressecção e transplante hepático pediátrico maior pode ser alcançada em 70% dos pacientes com hepatoblastoma potencialmente irressecável.

V. Promover a coleta de tecido tumoral e amostras biológicas para facilitar a pesquisa translacional e fornecer dados que possam auxiliar em abordagens adaptadas ao risco para ensaios clínicos subsequentes.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Estimar o EFS de pacientes com HPF estágio I tratados apenas com cirurgia. II. Determinar se o transplante ortotópico de fígado (OLT) pode ser realizado após encaminhamento bem-sucedido e conclusão de 4 ciclos de quimioterapia inicial. QUEBRADELINHAIII. Estimar o EFS de 2 anos para pacientes uma vez identificados como candidatos a possível OLT, o EFS de 2 anos para pacientes encaminhados a um centro de transplante que são ressecados sem OLT e o EFS de 2 anos para pacientes encaminhados a um centro de transplante que recebem OLT.

IV. Registrar crianças com hepatoblastoma que recebem OLT com PLUTO (Pediatric Liver Unresectable Tumor Observatory), um registro cooperativo internacional para crianças transplantadas por tumores hepáticos.

V. Determinar se o agrupamento pré-tratamento da extensão da doença (PRETEXT) pode predizer a ressecabilidade do tumor.

VI. Monitorar a concordância entre a avaliação institucional do agrupamento PRETEXT e do agrupamento PRETEXT realizada pela revisão do painel de especialistas.

VII. Estimar a proporção de pacientes em estágio IV submetidos à ressecção cirúrgica de lesões pulmonares metastáticas.

VIII. Determinar a proporção e estimar o EFS de pacientes com fatores de prognóstico potencialmente ruins, incluindo alfa fetoproteína (AFP) < 100 ng/mL no diagnóstico, margens cirúrgicas microscópicas positivas, complicações cirúrgicas, tumores multifocais, invasão vascular microscópica, subtipo histológico macrotrabecular e SCU subtipo histológico. ESBOÇO DE QUEBRADELINHA: Os pacientes são designados para 1 de 4 grupos de tratamento de acordo com o grupo de risco. GRUPO

DE MUITO BAIXO RISCO: Os pacientes são operados e não recebem tratamento adicional. GRUPO DE BAIXO RISCO DE QUEBRADELINHA: (regime T) Os pacientes são submetidos a cirurgia e, em seguida, recebem cisplatina adjuvante por via intravenosa (IV) durante 6 horas no dia 1, fluorouracilo IV durante 2-4 minutos no dia 2 e sulfato de vincristina IV durante 1 minuto no dia 2 , 9 e 16. O tratamento é repetido a cada 21 dias por 2 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. GRUPO DE RISCO INTERMÉDIO DE QUEBRADELINHA: (regime F) (fechado para acúmulo em 12/03/2012) Os pacientes recebem quimioterapia para C5VD incluindo cisplatina IV por 6 horas no dia 1, fluorouracila IV por 2-4 minutos no dia 2, sulfato de vincristina IV durante 1 minuto nos dias 2, 9 e 16, e cloridrato de doxorrubicina IV durante 15 minutos nos dias 1-2. O tratamento é repetido a cada 21 dias por 6 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes também passam por ressecção cirúrgica após o curso 2 OU ressecção cirúrgica ou transplante de fígado após o curso 4 de C5VD. Os pacientes também podem receber dexrazoxane IV durante 5-15 minutos nos dias 1-2 dos ciclos 5 e 6.

GRUPO DE ALTO RISCO: (regime W) (regime W substituído pelo regime H a partir da Emenda 3B) Os pacientes recebem quimioterapia IV inicial compreendendo sulfato de vincristina IV nos dias 1 e 8 e cloridrato de irinotecano IV durante 90 minutos nos dias 1-5. O tratamento com VI é repetido a cada 21 dias por 2 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes com resposta à doença recebem então 6 cursos de C5VD com 1 curso de VI entre cada bloco de 2 cursos. Pacientes sem resposta à doença recebem 6 cursos de C5VD na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. GRUPO DE ALTO RISCO DE QUEBRADELINHA: (regime H) Os pacientes recebem quimioterapia VIT inicial, incluindo sulfato de vincristina IV durante 1 minuto nos dias 1 e 8 e cloridrato de irinotecano IV durante 90 minutos nos dias 1-5 e temsirolimus IV durante 30 minutos nos dias 1 e 8. O tratamento com VIT é repetido a cada 21 dias por 2 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes com resposta à doença recebem 6 cursos de C5VD com 4 cursos de VIT entre cada bloco de 2 cursos. Pacientes sem resposta à doença recebem 6 cursos de C5VD na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes são submetidos à ressecção do tumor ou transplante de fígado após o curso 4 de C5VD seguido por 2 cursos de C5VD adjuvante. Os pacientes também podem receber dexrazoxane IV durante 5-15 minutos nos dias 1-2 dos ciclos 5 e 6.

Após a conclusão da terapia do estudo, os pacientes que recebem quimioterapia são acompanhados periodicamente por pelo menos 4 anos.

Critérios de inclusão:

• Os pacientes devem ser diagnosticados recentemente com hepatoblastoma comprovado histologicamente
• Em situações de emergência, quando um paciente atende a todos os outros critérios de elegibilidade e teve as observações iniciais necessárias, mas está doente demais para ser submetido a uma biópsia com segurança, o paciente pode ser inscrito no AHEP0731 sem uma biópsia
• Situações clínicas nas quais tal tratamento emergencial pode ser indicado incluem, mas não estão limitadas às seguintes circunstâncias:
• Comprometimento anatômico ou mecânico da função de órgão crítico por tumor (por exemplo, desconforto/falha respiratória, síndrome do compartimento abdominal , obstrução urinária, etc)
• Coagulopatia incorrigível
• Para um paciente manter a elegibilidade para AHEP0731 quando o tratamento de emergência é feito, o seguinte deve ocorrer:
• O paciente deve ter um diagnóstico clínico de hepatoblastoma, incluindo uma alfafetoproteína elevada, e deve atender todos os critérios de elegibilidade AHEP0731 teria no momento do tratamento emergencial
• O paciente deve estar cadastrado no AHEP0731 antes de iniciar a terapia do protocolo; um paciente será inelegível se qualquer quimioterapia for administrada antes da inscrição no AHEP0731
• Se o paciente receber quimioterapia AHEP0731 ANTES de ser submetido a uma biópsia diagnóstica, a revisão patológica do material obtido no futuro durante a biópsia ou ressecção cirúrgica deve confirmar o diagnóstico de hepatoblastoma ou não revelar outro patológico diagnóstico a ser incluído na análise dos objetivos do estudo
• Os pacientes serão estadiados para classificação de risco e tratamento no momento do diagnóstico usando as diretrizes de estadiamento do Grupo de Oncologia Infantil (COG)
• No momento da inclusão no estudo, o regime de tratamento do paciente deve ser identificado; se o o tumor primário do paciente foi ressecado antes do dia da inscrição e uma amostra de sangue para a determinação da alfa fetoproteína sérica não foi obtida antes dessa cirurgia, o paciente será considerado como tendo alfa fetoproteína superior a 100 ng/mL para fins de atribuição de tratamento; se as amostras de tumor obtidas antes da data de inscrição não forem suficientes para determinar se a histologia de pequenas células indiferenciadas (SCU) estava presente, a designação de tratamento será feita assumindo que SCU não está presente no tumor
• Para pacientes com doença em estágio I ou II, amostras para rápida revisão central foi enviada e o diagnóstico e estadiamento da revisão central rápida devem estar disponíveis para serem fornecidos no formulário de relatório de caso de elegibilidade (CRF) AHEP0731
• Os pacientes devem ter um status de desempenho correspondente às pontuações 0, 1 ou 2 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ; use Karnofsky para pacientes > 16 anos de idade e Lansky para pacientes = < 16 anos de idade
• Os pacientes podem ter feito ressecção cirúrgica de alguns ou todos os locais de hepatoblastoma antes da inscrição
• Os requisitos de função do órgão não são necessários para pacientes inscritos que estão no estágio I ,PFH e não receberá quimioterapia
• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (GFR) >= 70mL/min/1,73 m^2 OU creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:
• 1 mês a < 6 meses: 0,4 mg/dL
• 6 meses a < 1 ano: 0,5 mg/dL
• 1 a < 2 anos: 0,6 mg/dL
• 2 a < 6 anos: 0,8 mg/dL
• 6 a < 10 anos: 1 mg/dL
• 10 a < 13 anos: 1,2 mg/dL
• 13 a < 16 anos: 1,5 mg/dL (masculino) ou 1,4 mg/dL (feminino)
• >= 16 anos: 1,7 mg/dL ( masculino) ou 1,4 mg/dL (feminino)
• Bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade
• Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) (aspartato aminotransferase [AST]) ou glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) < 10 xULN para a idade
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 750/uL
• Contagem de plaquetas > 75.000/uL
• Fração de encurtamento >= 27% ao ecocardiograma
• Fração de ejeção >= 47% ao angiograma de radionuclídeo (Multi Gated Acquisition Scan[MUGA]); Nota: o ecocardiograma (ou MUGA) pode ser feito até 28 dias antes da inscrição
• Nível sérico de triglicerídeos =< 300 mg/dL (=< 3,42 mmol/L)
• Nível sérico de colesterol =< 300 mg/dL (7,75 mmol/ L)
• Glicemia aleatória ou em jejum dentro dos limites superiores da normalidade para a idade; se a glicemia inicial for uma amostra aleatória fora dos limites normais, então uma glicemia de jejum de acompanhamento pode ser obtida e deve estar dentro dos limites normais superiores para a idade
• Testes de função pulmonar normais (incluindo capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono [DLCO]) se houver indicação clínica para determinação (por exemplo, dispneia em repouso, necessidade conhecida de oxigênio suplementar); Nota: para pacientes que não apresentam sintomas respiratórios ou necessidade de oxigênio suplementar, testes de função pulmonar (PFTs) NÃO são necessários
• Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem tomando anticonvulsivantes não indutores enzimáticos e se as convulsões estiverem bem controladas
• Tempo de protrombina ( PT) < 1,2 x ULN
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis legais devem assinar um consentimento informado por escrito
• Todos os requisitos institucionais, Food and Drug Administration (FDA) e National Cancer Institute (NCI) para estudos em humanos devem ser atendidos

Critérios de Exclusão:

• Pacientes com doença estágio I ou II que não tenham espécimes enviados para revisão rápida da patologia central no dia 14 após a ressecção cirúrgica inicial
• Pacientes que tenham sido previamente tratados com quimioterapia para hepatoblastoma ou outra terapia dirigida a hepatoblastoma (por exemplo, radioterapia, agentes biológicos, terapia local [embolização, radiofreq uency ablation, laser]) não são elegíveis
• Pacientes que receberam quimioterapia anterior não são elegíveis
• Pacientes que estão recebendo outro medicamento em investigação não são elegíveis
• Pacientes que estão recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis
• Pacientes que receberam anteriormente um transplante de órgão sólido não são elegíveis
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
• Mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar não são elegíveis a menos que um resultado negativo resultado do teste de gravidez foi obtido
• Homens e mulheres com potencial reprodutivo não são elegíveis a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz
• Pacientes recebendo corticosteróides não são elegíveis; os pacientes devem estar sem corticosteróides por 7 dias antes do início da quimioterapia
• Pacientes que estão atualmente recebendo anticonvulsivantes indutores enzimáticos não são elegíveis
• Os pacientes não devem estar recebendo nenhum dos seguintes potentes citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 ( CYP3A4) indutores ou inibidores: eritromicina, claritromicina, azitromicina, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, suco de toranja ou erva-de-são-joão
• Pacientes em uso de anticoagulantes terapêuticos (incluindo aspirina, heparina de baixo peso molecular, varfarina e outros) são não elegível
• Os pacientes que estão atualmente recebendo inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) não são elegíveis
• Os pacientes não devem ter feito cirurgia de grande porte nas 6 semanas anteriores à inclusão no estrato de alto risco; pacientes com histórico de pequenos procedimentos cirúrgicos recentes (colocação de cateter vascular, avaliação da medula óssea, cirurgia laparoscópica, biópsia de tumor hepático) serão elegíveis

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Código do estudo:

NCT00980460

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

setembro / 2009

Data de finalização inicial:

junho / 2020

Data de finalização estimada:

março / 2025

Número de participantes:

236

Aceita voluntários saudáveis?

Não