Um estudo de Acalabrutinibe mais Venetoclax e Rituximabe em participantes com tratamento de linfoma de células do manto ingênuo

A maioria dos pacientes com linfoma de células do manto (MCL) necessita de tratamento no momento do diagnóstico. Atualmente, apesar da disponibilidade de uma série de opções de tratamento de primeira linha baseadas em quimioimunoterapia, não existe um regime superior claro ou opção curativa para pacientes com LCM. Este estudo tem como objetivo avaliar a eficácia de um regime de combinação tripla sem quimioterapia de um inibidor de tirosina quinase de Bruton (acalabrutinibe), um inibidor de BCL2 (venetoclax) e um anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximabe) (AVR), no tratamento de MCL virgem participantes.

O estudo também avaliará a viabilidade de interrupção do tratamento adaptado à resposta para participantes que obtiverem resposta completa negativa (CR) negativa para doença residual mínima (DRM) após a indução de AVR e a eficácia do retratamento com acalabrutinibe em um subgrupo de participantes que recaíram após interromper todos terapia anti-linfoma.

Todos os participantes estão planejados para receber 13 ciclos de indução AVR. Cada ciclo dura 28 dias. Durante a fase de indução, o acalabrutinibe é administrado duas vezes ao dia (bd) por via oral durante um total de 13 ciclos começando no Ciclo 1, venetoclax é administrado uma vez ao dia por via oral durante um total de 12 ciclos começando no Ciclo 2, e rituximabe é administrado por via intravenosa no Dia 1 de cada ciclo, para um total de 12 ciclos começando no Ciclo 1.

• Os participantes que completarem 13 ciclos de indução de AVR serão testados centralmente para status de MRD na conclusão do Ciclo 13 e continuarão a receber acalabrutinibe bd por um ciclo adicional completo (Ciclo 14) enquanto se aguarda os resultados da avaliação centralizada do MRD e da avaliação da resposta à doença.
• Os participantes cujo status é CR negativo para MRD nas avaliações de final do Ciclo 13 serão randomizados em uma proporção de 1:1 para acalabrutinibe ou observação a partir do Ciclo 15. Aqueles randomizados para acalabrutinibe continuarão a receber acalabrutinibe até doença progressiva (DP), morte ou toxicidade inaceitável, enquanto aqueles randomizados para observação não receberão nenhum tratamento anti-linfoma durante a observação. Entre este último grupo, os participantes que recidivam durante a observação podem ser recidivados com acalabrutinibat no momento da recaída.
• Os participantes cujo status for CR, PR ou doença estável positivo para MRD nas avaliações de final do Ciclo13 continuarão a receber acalabrutinibe até DP, morte ou toxicidade inaceitável. A duração total do estudo será de aproximadamente 67 meses.

Objetivos e desfechos

Primário:

• Avaliar a eficácia do AVR pela avaliação da taxa de RC negativa para MRD no final da indução do AVR, ou seja, após a conclusão do Ciclo 13

Secundário:

• Avaliar a eficácia do AVR por avaliação da taxa de RC negativa para MRD em qualquer momento durante o estudo
• Avaliar a eficácia do AVR pela avaliação da taxa de resposta global (ORR), taxa de RC, duração da resposta (DoR), tempo até o próximo tratamento (TTNT), livre de progressão sobrevida (PFS), sobrevida livre de eventos (EFS) e sobrevida global (OS)
• Para avaliar a eficácia do tratamento continuado com acalabrutinibe em comparação com a observação, participantes que alcançaram RC negativa para MRD após indução de AVR por avaliação do tempo pós-randomização até a primeira ocorrência de recidiva ou morte, EFS e TTNT
• Avaliar a segurança e tolerabilidade da SVA com acalabrutinibe continuado ou observação até progressão da doença

Critério de inclusão:

Idade

1. O participante deve ter ≥ 18 anos ou a idade legal de consentimento na jurisdição em que o estudo está ocorrendo, o que for maior, no momento da assinatura do consentimento informado.

Tipo de participante e características da doença

2. LCM documentado histologicamente com base em critérios estabelecidos pela Organização Mundial de Saúde com documentação de translocação cromossômica t(11;14) (q13;q32) e/ou superexpressão de ciclina D1 em associação com outros marcadores relevantes ( por exemplo, CD5, CD19, CD20 ou PAX5).

3. Estágio Clínico II, III ou IV pela Classificação de Ann Arbor e requer tratamento na opinião do médico responsável pelo tratamento.

4. Pelo menos 1 local mensurável da doença de acordo com a Classificação de Lugano para LNH (Apêndice K). O local da doença deve ser > 1,5 cm no eixo longo, independentemente da medição do eixo curto, ou > 1,0 cm no eixo curto, independentemente da medição do eixo longo. , e claramente mensurável em 2 dimensões perpendiculares, conforme avaliado por TC de qualidade diagnóstica (a ressonância magnética pode ser usada para participantes que são alérgicos a meios de contraste de TC ou têm insuficiência renal que, de acordo com as diretrizes institucionais, restringe o uso de meios de contraste de TC).

OU Participante com apresentação leucêmica de LCM não nodal com principalmente esplenomegalia e envolvimento da Medula Óssea (MO) ou sangue periférico.

5. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental PS de 0, 1 ou 2 e ECOG PS de 3 se PS ruim for devido a linfoma.

6. Disponibilidade confirmada de amostras de tumor FFPE suficientes para perfil genômico do laboratório central, incluindo TP53 e identificação de clone para teste de MRD. Participantes com MCL leucêmico não nodal podem ser inscritos com tecido BM disponível. Para participantes com LCM leucêmico não nodal e quando o tecido nodal ou extranodal não é facilmente acessível e uma biópsia invasiva causará um risco significativo ao participante, o participante pode ser inscrito sem uma biópsia de tecido se o LCM for confirmado por uma biópsia de BM e biópsia e aspirado de BM suficientes fornecido para testes TP53, perfil de tumor e identificação de clones para testes MRD.

7. Função adequada de órgãos e medula óssea.

Sexo e requisitos contraceptivos/barreira 8 Masculino e/ou feminino O uso de contraceptivos por homens ou mulheres deve ser consistente com as regulamentações locais relativas aos métodos contraceptivos para aqueles que participam de estudos clínicos.

1. Participantes do sexo masculino:

• Participantes do sexo masculino com parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo desde a inscrição, durante todo o estudo até 90 dias após a última dose de venetoclax ou rituximabe, o que for mais longo.
• Para parceiras não grávidas com potencial para engravidar, as recomendações contraceptivas também devem ser consideradas. Um participante do sexo masculino deve concordar em abster-se de doar esperma durante todo o estudo até 90 dias após a última dose de venetoclax orrituximab, o que for mais longo.

2. Participantes do sexo feminino:

• Mulheres com potencial para engravidar devem ter resultado negativo no teste sérico de gravidez antes do início da intervenção do estudo (Ciclo 1 Dia 1) e concordar em se abster de amamentar durante a participação no estudo e pelo menos 12 meses após o último medicamento administração.
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de controle de natalidade desde a inscrição, durante todo o estudo e pelo menos 2 dias após a última dose de acalabrutinibe, pelo menos 6 meses após a última dose de venetoclax e pelo menos 12 meses após a última dose de rituximabe, o que for mais longo. Consentimento Livre e Esclarecido

9 Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados na CIF e neste protocolo 10 Fornecimento de Informações de Pesquisa Genética Opcional por escrito, assinadas e datadas, consentimento informado antes da coleta de amostras para pesquisa genética opcional que apoie a Iniciativa Genômica. Critérios de exclusão de QUEBRADELINHA: Condições médicas de

QUEBRADELINHA 1. Envolvimento ativo do SNC por linfoma ou doença leptomeníngea

2. Malignidades ativas atuais ou anteriores que requerem terapia anticâncer, exceto:

• câncer de pele de células basais ou escamosas tratado adequadamente
• câncer in situ
• história de câncer sem evidência de recorrência por ≥ 2 anos antes da inscrição
• campo de radioterapia local que não se sobrepõe a locais de doença do LCM e o participante se recuperou de qualquer toxicidade.
• terapias anti-hormonais são permitidas após discussão com o monitor médico do patrocinador

3. Participantes cujo objetivo da terapia é redução do volume tumoral antes do ASCT

4. Qualquer doença grave ou com risco de vida, condição médica (por exemplo, hipertensão não controlada, diátese hemorrágica) ou disfunção de sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do participante, interferir na absorção ou metabolismo da intervenção do estudo (acalabrutinibe, rituximabe, venetoclax) ou colocar os resultados do estudo em risco indevido

5. Doenças cardiovasculares clinicamente significativas, como arritmias sintomáticas não controladas ou não tratadas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou triagem QTc> 480 msecat. Exceção: Participantes com fibrilação atrial assintomática e controlada durante a triagem podem se inscrever.

6. Qualquer infecção ativa não controlada (infecção bacteriana, viral, fúngica ou outra), definida como exibindo sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção e sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento, que na opinião do investigador a torne indesejável ou represente um risco de segurança para o participante participar do estudo.

7. Infecção pelo HIV. De acordo com o padrão de atendimento, os resultados da sorologia para HIV devem ser conhecidos antes do início da intervenção do estudo. Na situação aguda, o registro poderá ocorrer sem os resultados da sorologia para HIV, mas deverá estar disponível antes do início da intervenção do estudo

Participantes Excluídos: São excluídos os participantes com infecção ativa pelo HIV (ou seja, com carga viral detectável por PCR).

Participantes Incluídos: Participantes HIV positivos em tratamento antirretroviral com carga viral indetectável por PCR poderão ser inscritos após discussão com o médico HIV do participante e o monitor médico do patrocinador. Devem ser consideradas potenciais interações entre medicamentos antirretrovirais e intervenções do estudo.

8. Status sorológico refletindo hepatite B ou C ativa. De acordo com o padrão de tratamento, os resultados da sorologia para hepatite devem ser conhecidos antes do início da intervenção do estudo. Na situação aguda, a inscrição pode ocorrer sem os resultados da sorologia para hepatite, mas deve estar disponível antes do início da intervenção do estudo.

(a) Os participantes que são HBsAg positivos ou hepatite B PCR positivos não serão elegíveis. Os participantes que são positivos para anticorpos anti-HBc e que são HBsAg negativos precisarão ter um resultado de PCR negativo antes da inscrição. Os participantes que tiverem títulos protetores de HBsAb após a vacinação serão elegíveis.

(b) Participantes positivos para anticorpos da hepatite C e HCV-PCR positivos não serão elegíveis.

9. História ou leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada em curso.

10. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à primeira dose da intervenção do estudo (Ciclo 1 Dia 1).

11. Anemia hemolítica autoimune não controlada ou púrpura trombocitopênica idiopática.

12. Sangramento ativo de úlcera gastrointestinal, exceto achado incidental identificado na endoscopia que seja atribuível ao MCL

13. Participantes com hipersensibilidade conhecida ao acalabrutinibe, venetoclax ou rituximabor a qualquer um dos excipientes do produto.

14. Alergia conhecida a agentes redutores de ácido úrico (por exemplo, inibidores da xantina oxidase ou rasburicase)

15. Reações anteriores graves a anticorpos monoclonais

16. Deficiência conhecida de glicose-6-fosfato desidrogenase

17. Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ressecção do estômago, ressecção extensa do intestino delgado que pode afetar a absorção, doença inflamatória intestinal sintomática, obstrução intestinal parcial ou completa ou restrições gástricas e cirurgia bariátrica, como bypass gástrico ou incapacidade de engolir o produto formulado (comprimidos).

18. Atualmente grávida (confirmado com teste de gravidez positivo) ou amamentando

Terapia prévia/concomitante

19. Qualquer terapia anterior para o tratamento de MCL

20. Requer tratamento continuado com um inibidor/indutor forte do CYP3A4 ou seu uso nos 7 dias anteriores à primeira dose (Ciclo 1 Dia 1) de acalabrutinibe ou venetoclax 21 Requer anticoagulação contínua com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, fenprocumon). As exceções são os DOACs rivaroxabana, apixabana, edoxabana e dabigatrana

22 Requerem terapia imunossupressora contínua, incluindo corticosteróides sistêmicos ou entéricos, exceto:

• Corticosteróides tópicos ou inalados ou esteróides orais em baixas doses (≤ 20 mg de prednisona ou equivalente por dia) como terapia para comorbidades condições
• Cursos curtos de glicocorticoides com excesso de 20 mg de prednisona por no máximo 14 dias para condições comórbidas.
• Uso sistêmico de corticosteróides como pré-fase para controlar as manifestações do LCM

23 Recebeu cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular ou para diagnóstico) dentro de 28 dias da primeira dose da intervenção do estudo (Ciclo 1 Dia 1) 24 Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo (Ciclo 1, Dia 1) (exceto vacina COVID-19).

Ver Seção 6.9, para listas de medicamentos concomitantes proibidos (Tabela 15) e restritos (Tabela 16).

Experiência anterior/simultânea em estudo clínico 25 Participação simultânea em outro estudo clínico

Outras exclusões 26 Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe no local do estudo).

27 Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

28 Inscrições anteriores no presente estudo.

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Código do estudo:

NCT05951959

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

dezembro / 2023

Data de finalização inicial:

janeiro / 2029

Data de finalização estimada:

janeiro / 2029

Número de participantes:

100

Aceita voluntários saudáveis?

Não