Um estudo de ponatinibe com quimioterapia em crianças, adolescentes e adultos com leucemia linfoblástica aguda com cromossomo Filadélfia positivo

O medicamento que está sendo testado neste estudo é chamado ponatinib. O ponatinib está a ser testado para tratar a população pediátrica com leucemia linfoblástica aguda (LLA) positiva para o cromossoma Filadélfia (Ph+), leucemia aguda de fenótipo misto Ph+ (MPAL Ph+) ou leucemia linfoblástica semelhante ao cromossoma Filadélfia que recidivou ou é resistente ou intolerante a um terapia anterior contendo inibidor de tirosina quinase (TKI) ou que tenham a mutação T315I.

O estudo envolverá aproximadamente 68 participantes. Os participantes serão designados para um grupo de tratamento na fase 1 ou na fase 2. Os participantes incapazes de engolir os comprimidos de ponatinibe ou que estiverem recebendo uma dose inferior a 10 mg receberão a formulação apropriada para a idade, cápsula com minicomprimidos de ponatinibe dentro:

• Ponatinibe + Quimioterapia

Todos os participantes serão orientados a tomar ponatinibe uma vez ao dia. Na fase 1, o ponatinib será administrado em combinação com um esqueleto de quimioterapia para determinar a dose recomendada de fase 2 (RP2D) de ponatinib. Tanto na fase 1 quanto na fase 2, o tratamento consiste em dois blocos de terapia de 35 dias (bloqueio de reindução e bloqueio de consolidação). Cada bloco incluirá 29 dias de tratamento de ponatinib diário e um regime de base de quimioterapia seguido por um período de descanso da quimioterapia por um período mínimo de 6 dias consistindo apenas em ponatinib diário.

Este é um estudo multicêntrico e será realizado em todo o mundo. O tempo total para participar deste estudo é de 6,5 anos. Os participantes farão várias visitas à clínica e poderão ser contatados por telefone em pelo menos 36 meses de acompanhamento após o tratamento.

Critérios de Inclusão:

1. Os participantes devem ter diagnóstico de LLA Ph+, leucemia aguda com cromossomo Filadélfia positivo mais fenótipo misto (Ph+ MPAL), ou LLA tipo Ph com:

a) Envolvimento de BM com LLA, incluindo um dos seguintes: eu. BM M2 (5%-24% linfoblastos): por morfologia com teste confirmatório consistindo em pelo menos um dos seguintes: linfoblastos por citometria de fluxo ≥5%, ou hibridização in situ de fluorescência BCR-ABL1, ou ≥10-2 clone leucêmico identificado por imunoglobulina pesada reação em cadeia da polimerase do receptor da célula T, OU ii. M3 BM (≥25% de linfoblastos): por morfologia, OU iii. Participantes com MB combinada (conforme definido acima) e doença extramedular.

b) Evidência de ALL Ph+, MPAL ou ALL Ph-like: i. Evidência definitiva da fusão BCR-ABL1 (Ph) para Ph+ ALL e MPAL, OU ii. Evidência definitiva de ALL tipo Ph com lesões ativadoras de quinase alvo envolvendo qualquer um dos seguintes genes de quinase: ABL1, ABL2, CSF1R e PDGFRB. O diagnóstico de LLA semelhante à Ph de

requer a identificação de lesões específicas ativadoras de quinase alvo, preferencialmente por sequenciamento de ácido ribonucléico (RNA) ou por método alternativo acreditado usado pelo centro.

c) Status da doença: (i) Para locais fora dos EUA: participantes que tiveram recaída (pós 0 ou 1HSCT) ou são resistentes ou intolerantes a pelo menos uma terapia anterior que continha inibidor de tirosina quinase (TKI) direcionado a aBCR-ABL, ou para locais nos EUA: participantes que tiveram recaída (após 0 ou 1 HSCT) ou são resistentes ou intolerantes a pelo menos uma terapia anterior que continha um TKI direcionado a BCR-ABL1 de segunda geração (ou seja, dasatinibe, nilotinibe e bosutinibe); OU (ii) Ter uma mutação BCR-ABL1 T315I independentemente de recaída, resistência/intolerância ou status de transplante e independentemente de qualquer uso anterior de TKI.

Notas:

Um participante será definido como intolerante se apresentar toxicidade não hematológica de Grau ≥3 ou toxicidade hematológica de Grau 4 considerada relacionada ao último TKI e com duração > 2 semanas, e levou à descontinuação da terapia.

2. Peso: O participante deverá estar com peso mínimo de 5 kg no ato da inscrição.

3. Performance Status: Karnofsky performance status ≥50% para participantes ≥16 anos ou Lansky Play Scale ≥50% para participantes <16 anos de idade.

4. Recuperou para menos de Grau 2 os critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos (NCI CTCAE) Versão 5.0, ou para a linha de base, de qualquer toxicidade não hematológica (exceto alopecia) devido à terapia anterior.

5. Os participantes devem atender aos seguintes critérios relacionados às terapias anteriores:

• Citorredução com hidroxiureia: A hidroxiureia pode ser iniciada e continuada por até 24 horas antes do início da terapia do protocolo.
• Participantes que recaíram enquanto recebiam terapia citotóxica: Pelo menos 14 dias devem ter se passado desde a conclusão da última dose de quimioterapia antes que a primeira dose de ponatinibe possa ser administrada, exceto para o seguinte: quimioterapia intratecal (IT) e/ou terapia de manutenção como vincristina, mercaptopurina, metotrexato ou glicocorticoides. Não há período de espera para aqueles que recaem na terapia de manutenção.
• HSCT: Os participantes que tiveram recaída após um HSCT são elegíveis, desde que não tenham evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica, não estejam recebendo profilaxia ou tratamento para GVHD e estejam pelo menos 90 dias após o transplante em momento da inscrição.
• Fatores de crescimento hematopoiéticos: antes da primeira dose de ponatinibe, devem ter transcorrido pelo menos 7 dias desde o término da terapia com fator estimulante de colônias de granulócitos ou outros fatores de crescimento, e pelo menos 14 dias após o término da terapia com pegfilgrastim.
• Biológicos e terapias-alvo: Antes da primeira dose de ponatinibe, devem ter transcorrido pelo menos 7 dias desde a última dose de um agente biológico. Para agentes que têm EAs conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os EAs são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o monitor médico/representante do patrocinador.
• Anticorpos monoclonais: Após a última dose do anticorpo monoclonal, pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo administrado devem ter transcorrido antes da primeira dose de ponatinibe.
• Imunoterapia: Antes da primeira dose de ponatinibe, deve ter decorrido pelo menos 30 dias após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia (por exemplo, vacinas tumorais, células T receptoras de antígenos quiméricos [CAR-T-cell]).
• Terapia imunossupressora: Antes da primeira dose de ponatinibe, deve ter transcorrido pelo menos 14 dias após o término da terapia imunossupressora (incluindo esquemas após transplante de células-tronco).
• Radioterapia: Nenhum período de washout é necessário para radiação administrada em qualquer local extramedular que não seja o sistema nervoso central (SNC); ≥90 dias devem ter se passado se o participante recebeu irradiação total do corpo ou radioterapia cranioespinal ou craniana.
• Antraciclinas: Os participantes devem ter tido uma exposição ao longo da vida de <400 miligramas por metro quadrado (mg/m^2) de doxorrubicina equivalentes a antraciclinas.

6. a) Função renal adequada definida como: taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) usando a fórmula de Schwartz, OU taxa de filtração glomerular radioisótopo (GFR)≥70mL/min/1,73 m^2, OU creatinina sérica normal com base na idade e sexo.

b) Função hepática adequada definida como: Bilirrubina direta ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN) para a idade E ALT ≤5 vezes o LSN para a idade.

7. Nenhuma evidência clínica, radiológica ou laboratorial de pancreatite, incluindo:

1. A lipase sérica deve ser <2 vezes o LSN, E

2. A amilase sérica deve ser <2 vezes o LSN.

8. Função cardíaca adequada definida como fração de encurtamento ≥27% por ecocardiograma (ECO) OU fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50% por ECO ou aquisição multigatada (MUGA).

9. Intervalo QT normal com método de correção de Fridericia (QTcF) no eletrocardiograma (ECG) de triagem, definido como QTcF ≤450 milissegundos (ms).

Critérios de exclusão:

1. História ou diagnóstico atual de leucemia/linfoma de Burkitt ou leucemia de células B maduras.

2. História ou diagnóstico atual de leucemia mielóide crônica (LMC).

3. Diagnóstico de ALL, MPAL ou Ph-like ALL com lesões alvos ativadoras de quinase após tratamento com terapia citotóxica para outro câncer.

4. Diagnóstico de outra malignidade primária concomitante.

5. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, entre outros:

1. Qualquer história de infarto do miocárdio (IM) ou angina instável.

2. História ou presença de bloqueio cardíaco e/ou arritmias ventriculares ou atriais clinicamente significativas.

3. Hipertensão não controlada, definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica e/ou diastólica para ≥ percentil 95 com base na idade, sexo e percentis de altura, apesar do tratamento anti-hipertensivo adequado.

6. Uso sistêmico atual de medicamento(s) que sabidamente tem risco de causar prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) ou torsades de pointes, a menos que o(s) medicamento(s) possa(m) ser alterado(s) para alternativas aceitáveis ​​(ou seja, uma classe alternativa de agentes que não não afeta o sistema de condução cardíaca) ou os participantes podem descontinuar com segurança o(s) medicamento(s).

7. Hipertrigliceridemia não controlada (triglicerídeos ≥450 miligramas por decilitro (mg/dL)).

8. Uso sistêmico atual de quaisquer medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes inibidores ou fortes indutores do citocromo P450 3A (CYP3A) dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.

9. Tratamento prévio com ponatinibe.

10. Quimioterapia não protocolar, radioterapia, outro agente experimental ou imunoterapia planejada enquanto o participante estiver em tratamento do estudo.

11. Doença gastrointestinal conhecida ou procedimento gastrointestinal que possa interferir na absorção oral de ponatinibe.

12. Participantes com síndromes de fragilidade do ácido desoxirribonucléico (DNA), como Fanconianemia e síndrome de Bloom.

13. Participantes com síndrome de Down.

14. Participantes com infecção sistêmica não controlada, ou evidência laboratorial e/ou clínica conhecida de infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B, ou hepatite C.

15. Participantes com patologia significativa do SNC pré-existente, incluindo história de lesão cerebral grave , demência, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica, psicose, distúrbio de coordenação/movimento ou doença autoimune com envolvimento do SNC não são elegíveis.

16. Não são elegíveis participantes com história de isquemia/hemorragia cerebrovascular com déficits residuais. (Participantes com história de isquemia/hemorragia cerebrovascular permanecem elegíveis desde que todos os déficits neurológicos e fator(es) causador(es) tenham sido resolvidos).

17. Transtorno convulsivo descontrolado. (Participantes com distúrbios convulsivos que não requerem drogas antiepilépticas ou são bem controlados com doses estáveis ​​de drogas antiepilépticas são elegíveis).

18. História de coagulopatia grave ou eventos cardiovasculares ou vasculares periféricos.

19. Tratamento com vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias antes do início do regime de tratamento em estudo.

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Código do estudo:

NCT04501614

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

fevereiro / 2021

Data de finalização inicial:

dezembro / 2024

Data de finalização estimada:

janeiro / 2027

Número de participantes:

68

Aceita voluntários saudáveis?

Não