Um estudo de TAK-981 administrado com pembrolizumabe em participantes com tumores sólidos avançados ou metastáticos selecionados

A droga que está sendo testada neste estudo é chamada TAK-981. O TAK-981 está sendo testado para tratar pessoas com tumores sólidos avançados ou metastáticos selecionados. O estudo incluirá uma fase de escalonamento de dose e uma fase de expansão de dose.

O estudo incluirá aproximadamente 231 participantes, aproximadamente 32 participantes na fase 1 de escalonamento de dose e aproximadamente 76 a 199 participantes nas 8 coortes da fase 2 de expansão de dose. Os participantes receberão doses escalonadas de TAK-981 e dose fixa de pembrolizumabe até o recomendado a dose da fase 2 (RP2D) é determinada:

• Escalonamento de Dose: TAK-981 + Pembrolizumab (Dose Fixa)

Uma vez que as doses da Fase 2 são identificadas, os participantes de tumores sólidos avançados ou metastáticos selecionados receberão TAK-981 em coortes definidas abaixo no fase de expansão 2:

• Fase de Expansão de Dose: Coorte A: Câncer de Pulmão Não Escamoso de Células Pequenas (CPNPC)
• Fase de Expansão de Dose: Coorte B: Câncer Cervical
• Fase de Expansão de Dose: Coorte C: Câncer Colorretal Estável Microssatélite ( MSS-CRC)
• Fase de expansão de dose: Coorte D: Melanoma cutâneo
• Fase de expansão de dose: Coorte E: NSCLC escamoso
• Fase de expansão de dose: Coorte F: Inibidores de checkpoint (CPI) NSCLC escamoso ou não escamoso refratário

Este estudo multicêntrico será realizado em todo o mundo. O tempo total para participar deste estudo é de 60 meses. Os participantes farão várias visitas à clínica e acompanhamento de sobrevivência livre de progressão por no máximo 12 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Critérios de inclusão:

1. Tem um câncer avançado (metastático e/ou irressecável) documentado histológica ou citologicamente, conforme listado abaixo, que é incurável: Nota: A terapia neoadjuvante ou adjuvante anterior incluída no tratamento inicial pode não ser considerada padrão de tratamento de primeira linha ou de última linha tratamento, a menos que tais tratamentos tenham sido concluídos menos de 12 meses antes da recorrência do tumor atual.

A. NSCLC não escamoso para o qual o tratamento padrão de primeira linha anterior contendo um anti-proteína de morte celular programada 1/proteína de morte celular programada 1 ligante (PD-1/PD-L1) inibidor de checkpoint (CPI) sozinho ou em combinação falhou e que progrediu em não mais do que 1 terapia sistêmica anterior. Na Fase 2, os participantes com NSCLC não escamoso não devem ter recebido mais de 1 terapia sistêmica prévia e não devem ter apresentado progressão da doença durante os primeiros 6 meses de tratamento com terapia contendo CPI/anti-PD-(1/L1) de primeira linha.

Nota: Na Fase 1, os participantes com NSCLC não escamoso e drivermutations/aberrações genômicas conhecidas (ex. mutações, fusões do gene da tirosina quinase do receptor neurotrófico [NRTK] e rearranjos da quinase do linfoma anaplásico [ALK]) também devem ter mostrado doença progressiva após o tratamento com uma terapia direcionada comercialmente disponível. Na Fase 2, os participantes com mutações de driver não são elegíveis.

B. Participantes com câncer cervical virgens de CPI (carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso ou adenocarcinoma do colo do útero) para os quais o tratamento padrão de primeira linha anterior falhou e que receberam não mais do que 1 linha sistêmica anterior de terapia para câncer cervical recorrente ou Estágio IVB. Nota: Os seguintes tumores cervicais não são elegíveis: desvio mínimo/adenoma maligno, adenocarcinoma do tipo gástrico, carcinoma de células claras e carcinoma mesonéfrico. A confirmação histológica do tumor primário original é necessária por meio de laudo patológico. Observação: O tratamento de primeira linha deve consistir em dupleto contendo platina. A quimioterapia administrada concomitantemente com a radiação primária (por exemplo, cisplatina semanal) não é contada como um regime de quimioterapia sistêmica.

C. Participantes de câncer colorretal estável com microssatélites CPI (MSS-CRC) virgens de CPI para os quais o tratamento padrão de primeira linha anterior falhou e que progrediram em não mais de 3 regimes de quimioterapia.

Nota: Os participantes devem ter recebido tratamento prévio com esquemas contendo fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, se indicado.

D. Melanoma cutâneo de estágio III ou IV irressecável que não tenha recebido terapia prévia no cenário metastático.

Nota: Participantes com melanoma acral não são elegíveis. Os participantes que apresentaram recidiva da doença após ≥6 meses da última dose de CPI ou inibidor de proteína quinase quinase (MEK) ativado por mitogênio BRAF no cenário adjuvante são elegíveis.

E. NSCLC escamoso para o qual o tratamento padrão de primeira linha contendo um inibidor de checkpoint anti-PD-(1/L1) sozinho ou em combinação falhou. O participante não deve ter recebido mais de 1 terapia sistêmica anterior e não deve ter apresentado progressão da doença durante os primeiros 6 meses de tratamento com terapia contendo CPI/anti-PD-(1/L1) de primeira linha.

F. NSCLC escamoso ou não escamoso para o qual o tratamento padrão de primeira linha anterior contendo um inibidor de checkpoint anti-PD-(1/L1) sozinho ou em combinação falhou dentro de 6 meses a partir do início do CPI. Os participantes não devem ter recebido mais de 1 terapia sistêmica anterior no cenário metastático.

Nota: Participantes com mutações de driver não são elegíveis.

2. Possui pelo menos 1 lesão mensurável radiologicamente com base no RECIST, Versão 1.1. As lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

3. Tem um status de desempenho de 0 ou 1 na Escala de Desempenho de Oncologia do Eastern Cooperative Group (ECOG).

4. Tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥40%; conforme medido por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA).

5. Recuperou-se para Grau 1 ou basal de todas as toxicidades associadas à terapia anterior ou tem a toxicidade estabelecida como sequela. Nota: Tem neuropatia ≤ Grau 2, alopecia de qualquer grau ou endocrinopatias autoimunes com terapia de substituição estável são permitidos.

6. Demonstrar função adequada do órgão conforme descrito abaixo:

A. Contagem de plaquetas ≥75,0 × 10^9/LB Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/LC Hemoglobina ≥85 g/L (glóbulos vermelhos [RBC ] transfusão permitida ≥14 dias antes da avaliação).

D. Clearance de creatinina calculado ≥30 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault.

E. Aspartato aminotransferase (AST, GOT) e alanina aminotransferase (ALT, GPT) ≤3,0 vezes o limite superior do normal (LSN), <5,0 vezes o LSN se as elevações das enzimas hepáticas forem devidas a metástases hepáticas; bilirrubina ≤1,5 ​​vezes o LSN. Os participantes com síndrome de Gilbert podem ter um nível de bilirrubina > 1,5 vezes o LSN, por discussão entre o investigador e o monitor médico.

Critérios de Exclusão:

1. História de metástase cerebral não controlada (evidência de progressão por exame de imagem em um período de 4 semanas e/ou sintomas neurológicos que não retornaram à linha de base). de progressão por pelo menos 4 semanas por imagem repetida, clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Para participantes assintomáticos, a triagem de imagem cerebral não é necessária.

2. Segunda malignidade nos últimos 3 anos, exceto carcinomas basocelulares tratados ou de pele escamosa localizada, câncer de próstata localizado, carcinoma cervical in situ, pólipos adenomatosos colorretais ressecados, câncer de mama in situ ou outra malignidade para a qual o participante não está em tratamento antineoplásico ativo terapia.

3. Cirurgia de grande porte ≤14 dias a partir da primeira dose do medicamento do estudo e não se recuperou totalmente de quaisquer complicações da cirurgia.

4. Histórico de EAs relacionados ao sistema imunológico relacionados ao tratamento com CPIs imunes que exigiram a interrupção do tratamento.

5. Recebe ou requer o uso continuado de medicamentos sabidamente inibidores fortes ou moderados e indutores do citocromo P-450 (CYP) 3A4/5 e inibidores fortes da glicoproteína P (Pgp).

6. Prolongamento basal do intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) (por exemplo, demonstração repetida de intervalo QTcF >480 milissegundos (ms), história de síndrome congênita do QT longo ou torsades de pointes).

7. Tem história de doença autoimune que requer terapia imunossupressora sistêmica com doses diárias de prednisona >10 mg/dia ou doses equivalentes, ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora. A terapia de reposição hormonal (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência tireoidiana, adrenal ou hipofisária) para endocrinopatias não é considerada uma forma proibida de tratamento sistêmico de uma doença autoimune.

8. Tem história de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteróides ou história de doença pulmonar intersticial.

9. Tem evidência de pneumonia ativa não infecciosa.

10. Tem história de transplante alogênico de tecido ou órgão sólido.

11. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.

12. Tem histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou qualquer outra imunodeficiência congênita ou adquirida relevante.

13. Tem soropositivo conhecido para antígeno de superfície do vírus da hepatite B ou carga viral detectável de infecção por hepatite. Nota: Os participantes que têm anticorpo de núcleo de hepatite B positivo ou anticorpo de antígeno de superfície de hepatite B podem ser inscritos, mas devem ter uma carga viral de hepatite B indetectável.

14. Histórico de qualquer um dos seguintes ≤ 6 meses antes da primeira dose: insuficiência cardíaca congestiva Grau III ou IV da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio, doença cardíaca isquêmica sintomática instável, hipertensão não controlada apesar da terapia médica apropriada, arritmias cardíacas sintomáticas contínuas > Grau 2, embolia pulmonar ou eventos cerebrovasculares sintomáticos ou qualquer outra condição cardíaca grave (por exemplo, derrame pericárdico ou cardiomiopatia restritiva). A fibrilação atrial crônica em terapia anticoagulante estável é permitida.

15. Doença psiquiátrica/circunstâncias sociais que limitem o cumprimento dos requisitos do estudo e aumentem substancialmente o risco de EAs ou comprometam a capacidade de fornecer consentimento informado por escrito.

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Takeda Development Center Americas, Inc.

Código do estudo:

NCT04381650

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

agosto / 2020

Data de finalização inicial:

novembro / 2025

Data de finalização estimada:

novembro / 2025

Número de participantes:

49

Aceita voluntários saudáveis?

Não