Um estudo para testar o efeito do medicamento larotrectinibe em adultos e crianças com tumores sólidos positivos de fusão NTRK

O objetivo primário deste estudo é investigar a eficácia do larotrectinib para o tratamento de tumores sólidos avançados que abrigam uma fusão de neurotróficos receptores de tirosina quinase (NTRK) dos tipos 1-3 em crianças e adultos.

Os objetivos secundários compreendem a eficácia e segurança do larotrectinibe em diferentes tipos de tumor NTRK.

Critérios de Inclusão:

• Malignidade localmente avançada ou metastática com fusão dos genes NTRK1, NTRK2 ou NTRK3, identificada por meio de ensaios moleculares realizados rotineiramente no CLIA ou em outros laboratórios certificados de forma semelhante. Indivíduos que possuem uma fusão de genes NTRK identificada em um laboratório onde CLIA ou certificação equivalente não pode ser confirmada pelo Patrocinador no momento do consentimento podem ter sido inscritos na Coorte 9 de acordo com as versões de protocolo 1.0 - 8.0. Do protocolo versão 9.0: CLIA ou certificação semelhante de o laboratório que realiza o ensaio de fusão é necessário. No entanto, os pacientes podem ser incluídos após discussão com o patrocinador se o laboratório que realiza o ensaio de fusão não for certificado pela CLIA ou similar.
• Indivíduos que receberam terapia padrão apropriada para seu tipo de tumor e estágio da doença, ou que não têm tratamentos alternativos satisfatórios e na opinião do investigador, provavelmente não tolerariam ou obteriam benefícios clinicamente significativos da terapia padrão apropriada.
• Os sujeitos devem ter pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1 (Eisenhauer et al. 2009). Indivíduos com tumores sólidos sem doença mensurável RECIST v1.1 (por exemplo, apenas doença avaliável) foram elegíveis para inscrição na Coorte 8 de acordo com as versões de protocolo 1.0 - 8.0, independentemente do tipo de tumor. Indivíduos com tumores primários do SNC devem atender aos seguintes critérios:

1. Ter recebido tratamento anterior, incluindo radiação e/ou quimioterapia, com radiação concluída > 12 semanas antes da terapia C1D1, conforme recomendado ou apropriado para esse tipo de tumor do SNC.

2. Ter ≥ 1 local de doença mensurável bidimensionalmente (confirmado por ressonância magnética [MRI] e avaliável pelos critérios RANO), com o tamanho de pelo menos uma das lesões mensuráveis ​​≥ 1 cm em cada dimensão e anotado em mais mais de uma fatia de imagem.

3. Exame de imagem realizado até 28 dias antes da inscrição. Se estiver em terapia com esteróides, a dose deve ser estável por pelo menos 7 dias imediatamente antes e durante o estudo de imagem.

4. Deve estar neurologicamente estável com base em exame neurológico estável por 7 dias antes da inscrição.

Para indivíduos elegíveis para inscrição na coorte de saúde óssea, o critério de inclusão 3 é modificado da seguinte forma:

5. Os indivíduos devem ter pelo menos uma lesão na linha de base (mensurável ou não mensurável conforme definido pelos critérios RECIST v1.1 ou RANO, conforme adequado ao tipo de tumor).

6. Indivíduos com tumores primários do SNC devem estar neurologicamente estáveis ​​com base em exame neurológico estável por 7 dias antes da inscrição.

• Pelo menos 18 anos de idade
• Performance Status: Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 3. Se inscrito com tumor primário do SNC a ser avaliado por RANO, Karnofsky Performance Score (KPS) ≥50%.
• Tecido tumoral antes do tratamento (obrigatório). Se nenhum tecido fresco puder ser obtido nem tecido de arquivo estiver disponível, os pacientes podem ser inscritos após consulta com o patrocinador.
• Função adequada do órgão conforme definido pelos seguintes critérios:

1. AST e ALT séricos < 2,5 x limite superior do normal (LSN), ou AST e ALT < 5 x LSN se as anormalidades da função hepática forem devidas a malignidade subjacente

2 • Bilirrubina total < 2,5 x LSN, exceto no caso de obstrução biliar. Indivíduos com história conhecida de doença de Gilbert e elevação isolada de bilirrubina indireta são elegíveis

3. Creatinina sérica < 2,0 x LSN OU taxa de filtração glomerular estimada ≥ 30 mL/minuto usando a fórmula de Cockcroft-Gault: (140- idade) x peso corporal (kg) x 0,85 (se mulher)/creatinina sérica (mg/dL) x 72 com qualquer resultado aceitável para inscrição.

• Capacidade de cumprir (ou responsável para garantir a adesão) ao tratamento ambulatorial, monitoramento laboratorial e visitas clínicas necessárias durante a participação no estudo.
• Disposição de homens e mulheres com potencial reprodutivo para o uso de métodos anticoncepcionais de dupla eficácia, definidos como um usado pelo sujeito e outro por sua parceira, durante o tratamento e por 1 mês após o término do estudo.
• Para indivíduos elegíveis para inclusão apenas na coorte de saúde óssea: expectativa de vida de pelo menos 6 meses, com base na avaliação do investigador.

Critérios de Exclusão:

• Agente experimental ou terapia anticancerígena dentro de 2 semanas antes do início planejado do larotrectinibe ou 5 meias-vidas, o que for menor, e sem recuperação de toxicidades agudas e/ou clinicamente significativas dessa terapia.
• Progressão prévia durante o uso de inibidores de tirosina quinase aprovados ou em investigação direcionados ao TRK. Indivíduos que receberam menos de 28 dias de tratamento e descontinuaram devido a intolerância ou toxicidade são elegíveis.
• Metástases cerebrais sintomáticas ou instáveis. (Observação: Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas são elegíveis para participar do estudo.) Indivíduos com tumores primários do SNC são elegíveis.
• Malignidade concomitante não controlada que limitaria a avaliação da eficácia do larotrectinibe. As condições permitidas podem incluir, entre outras, cânceres in situ de colo do útero, mama ou pele, câncer de bexiga superficial, câncer de próstata em estágio limitado e câncer de pele basal ou escamoso.
• Infecção bacteriana, viral ou fúngica sistêmica não controlada ativa CTCAE grau ≥ 2; doença cardiovascular instável ou outra doença sistêmica que limitaria a adesão aos procedimentos do estudo. Doença cardiovascular instável é definida como:

1. Em adultos, hipertensão persistentemente descontrolada definida como pressão arterial (PA) sistólica > 150 mmHg e/ou PA diastólica > 100 mmHg, apesar da terapia anti-hipertensiva.

2. Infarto do miocárdio dentro de 3 meses de triagem.

3. AVC dentro de 3 meses após a triagem.

• Incapacidade de descontinuar o tratamento com um forte inibidor ou indutor do CYP3A4
• Atualmente se recuperando de EAs/RAMs devido a tratamentos anteriores (excluindo alopecia).
• Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao princípio ativo ou a qualquer um dos ingredientes do MPI.
• História conhecida de infecção pelo HIV. Todos os pacientes devem ser testados para HIV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando um exame de sangue para HIV de acordo com os regulamentos locais.
• Infecção por HBV ou HCV. Todos os pacientes devem ser rastreados para HBV e HCV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando o painel laboratorial de rotina do vírus da hepatite. Pacientes positivos para HBsAg ou HBcAb serão elegíveis se forem negativos para HBVDNA. elegíveis se forem negativos para HCV-RNA.

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Código do estudo:

NCT02576431

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

setembro / 2015

Data de finalização inicial:

julho / 2025

Data de finalização estimada:

outubro / 2025

Número de participantes:

215

Aceita voluntários saudáveis?

Não