Patrocinado por: Universidade do Extremo Sul Catarinense - Unidade Academica de Ciecias da Saude
Status de recrutamento
Faixa etária
Sexo
Fase do estudo
Sabe-se que o choque séptico é caracterizado por hipotensão arterial, diminuição da resistência vascular periférica e hiporreatividade a agentes vasoconstritores, sendo o NO um importante mediador da disfunção desse órgão.
Dados da literatura mostram que a hiporreatividade às catecolaminas está associada à diminuição da densidade dos receptores α e ß na aorta e no coração, respectivamente, bem como ao aumento dos níveis de GRK2 e que o NO contribui para o aumento dessa quinase em sepse .Com base nisso, hipotetiza-se que a disfunção cardíaca e a diminuição da resistência vascular periférica observadas na sepse podem resultar do aumento da atividade e/ou expressão de GRK2 e sua inibição pode ser um alvo terapêutico relevante em pacientes com choque séptico. Com base nessa linha, postula-se um benefício clínico mensurável da paroxetina por meio da regulação da expressão de GRK2 em pacientes com choque séptico.
Mais detalhes...Aspectos éticos O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital São José, Criciúma e Hospital Maternidade São José de Colatina - ES, centros que irão recrutar pacientes (CAAE 58552222.0.0000.5062 e 57637722.6.0000.5364).
Desenho do estudo e procedimentos Ensaio clínico de fase dois, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, para avaliar a resposta à paroxetina em pacientes com diagnóstico de choque séptico. Os pacientes incluídos serão randomizados por uma tabela de números aleatórios (criada pelo gerador de números aleatórios do graphpad.com) em três grupos: grupo placebo, grupo paroxetina (40mg/dia) ou grupo fluoxetina (40mg/dia). Cada grupo receberá a respectiva medicação ou placebo por 5 dias a partir da randomização ou até 1 dia após a resolução do choque.
A história clínica do paciente, incluindo comorbidades prévias, exames laboratoriais, dados demográficos e variáveis relacionadas à internação na UTI, será coletada prospectivamente em formulário específico diretamente com o paciente ou responsável legal, ou por meio do prontuário eletrônico do paciente. O plasma de
será coletado para avaliação dos níveis de quimiocinas e citocinas (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-10 e IL-8). Sangue total será coletado para avaliação da internalização dos receptores alfa-1 adrenérgicos e CXCR2 por citometria de fluxo. Além disso, neutrófilos serão extraídos do sangue total por gradiente de Percoll para avaliar os níveis de GRK2 e GRK2 fosforilado por western blot. O grupo da fluoxetina foi incluído no estudo porque, apesar de ser também um fármaco inibidor da recaptação de serotonina como a paroxetina, não tem ação sobre o GRK2. As coletas serão realizadas no primeiro (antes da administração do medicamento), segundo, terceiro e quinto dia após a randomização. Serão coletados cerca de 10ml de sangue venoso de cada paciente.
Os pacientes elegíveis serão convidados a participar da pesquisa, mediante leitura e assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Caso o paciente não consiga tomar uma decisão, o pesquisador entrará em contato com o familiar ou responsável legal para obter o consentimento para a pesquisa.
Randomização A randomização de
será realizada pela equipe cega dos centros participantes, utilizando uma tabela de randomização simples e envelopes lacrados contendo o grupo do paciente.
Os pacientes serão alocados em cada um dos grupos na proporção de 1:1:1. A equipe de pesquisa cega não estará envolvida no cuidado direto dos pacientes e será responsável pela distribuição de todos os medicamentos necessários.
Intervenção
A intervenção em estudo envolve os medicamentos paroxetina e fluoxetina. O tratamento será feito com o uso de paroxetina (40 mg/dia) ou fluoxetina (40 mg/dia) ou placebo por um período máximo de 5 dias ou até um dia após a resolução do choque. Por se tratar de um ensaio clínico randomizado duplo-cego, uma terceira pessoa será responsável pela randomização e dispensação da medicação. Após a assinatura do consentimento informado pelo paciente ou seu representante legal, a equipe informará o responsável pela randomização dos sujeitos. A dose consistirá em uma cápsula de paroxetina ou fluoxetina ou placebo (do mesmo formato, cheiro e cor) que será administrada em dose única diária por via oral ou sonda nasoenteral. O início do tratamento ocorrerá em no máximo 24 horas após a randomização.
Critérios de inclusão e exclusão
Inclusão:
Exclusão:
Desfecho Primário
Variação do escore SOFA cardiovascular entre o valor basal (logo após a inclusão no estudo, antes da administração do produto experimental) e o valor 48 horas depois (momento em que se espera maior tamanho de efeito em vista da cinética da paroxetina sobre expressão/fosforilação de GRK2).
Desfechos secundários
Dose cumulativa de vasopressor nas primeiras 48 horas após randomização; Variação no escore SOFA cardiovascular 24 a 120 horas após a randomização; Dose cumulativa de vasopressor por 120 horas após randomização; Variação do escore SOFA total 24 a 120 horas após a randomização; Tempo de permanência na UTI; Mortalidade durante a internação na UTI.
Resultados exploratórios Níveis neutrofílicos de GRK2 total e fosforilado Níveis plasmáticos de citocinas e quimiocinas Internalização de receptores alfa-1 adrenérgicos e CXCR2 em neutrófilos
Tamanho da amostra Como não há dados preliminares para estimar um tamanho de efeito, inicialmente 20 pacientes serão incluídos e randomizados nos 3 grupos. Após esse período de inclusão, a blindagem dos dados será quebrada. Se não houver sinal de piora do quadro clínico (avaliado como piora do choque durante o tratamento), o tamanho do efeito será estimado e o tamanho da amostra final será calculado para ter um poder de 80 e um erro alfa de 0,05. Estimando um tamanho de efeito de 35% no desfecho primário entre o grupo tratado com paroxetina e o placebo, o tamanho da amostra final estimado é de 15 pacientes por grupo (a ser confirmado pelo estudo piloto).
Critérios de inclusão:
Critérios de Exclusão:
Paroxetine, 40mg/day, once a day, for 05 consecutive days or 24 hours after shock resolution
Contato principal: Rodrigo Figueiredo, MD / +55 279888980486
Contato principal: Danusa Damasio, PhD / +5548991097906 / danusa.damasio@hsjose.com.br
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