Ensaio da Rede Alzheimer Herdada Dominantemente: Uma Oportunidade para Prevenir a Demência. Um estudo de possíveis tratamentos modificadores da doença em indivíduos com um tipo de doença de Alzheimer de início precoce causada por uma mutação genética (DIAN-TU)

A doença de Alzheimer (AD) é caracterizada patologicamente pela presença de acúmulo de placas amilóides e emaranhados neurofibrilares (NFTs) contendo tau no cérebro. As placas amilóides podem ser detectadas no cérebro alguns anos antes dos sintomas se manifestarem, enquanto a toxicidade mediada pela tau foi hipotetizada para aparecer mais tarde durante o curso da doença. Fisiologicamente, a tau é predominantemente uma proteína neuronal associada aos microtúbulos que desempenha um papel fundamental na estabilização dos microtúbulos. Sob condições patológicas, no entanto, motivos curtos nos domínios da região de ligação aos microtúbulos (MTBR) da tau adotam uma conformação de folha beta, induzindo a automontagem com outras moléculas de tau que levam à formação de agregados insolúveis. A tau insolúvel também é uma característica de várias doenças neurodegenerativas diferentes coletivamente denominadas tauopatias. Sugere-se que o acúmulo de depósitos insolúveis resulte em distribuição alterada e função de organelas para afetar adversamente a função celular neuronal, bem como causar perda de sinapse, levando à morte celular. Na DA, as evidências também sugerem uma correlação direta entre o número de NFTs encontrados no cérebro após a morte e o grau de demência observado em indivíduos com DA no momento da morte.

O gene da proteína tau associada aos microtúbulos (MAPT) está localizado no cromossomo 17 do genoma humano. Por meio de splicing alternativo, 6 possíveis isoformas da proteína tau são expressas a partir desse gene no cérebro adulto. Vários estudos sugeriram que as formas patológicas da proteína tau são transmitidas de neurônio a neurônio no cérebro humano para causar doenças, incluindo a DA. Também foi relatado que a tau pode formar sementes que, quando aplicadas extracelularmente, podem causar o início e a propagação da agregação de tau intracelular. Para formar sementes de tau, é necessário o MTBR da proteína. Além disso, a tau MTBR é importante para iniciar o processo de agregação da tau e formar o núcleo de fibrilas patologicamente associadas à doença. Juntas, essas observações sugerem que a intervenção terapêutica com um anticorpo que se liga à região MTBR da tau no cérebro, interrompendo assim a agregação da tau, pode impedir o início ou retardar a neurodegeneração na DA ou outras tauopatias.

Os próximos ensaios da Unidade de Ensaios da Rede de Alzheimer Dominantemente Herdada (DIAN-TU) são projetados para investigar terapias direcionadas à tau em combinação com amilóide, conforme pré-especificado nas bolsas de estudos de prevenção NexGen aprovadas e financiadas pelo NIH. Tal como acontece com outros ensaios de drogas redutoras de amiloide, o benefício clínico não foi definitivamente demonstrado na população sintomática após o estabelecimento da patologia tau. Determinar o papel da tau na biologia e progressão da doença é extremamente importante. Com base nos efeitos benéficos nos marcadores de amiloide, tau e neurodegeneração associados à remoção de amilóide no braço experimental de gantenerumabe em DIAN-TU, o DIAN-TU agora implementará o tratamento de remoção de amilóide em portadores de mutação e adicionará braços de tratamento tau controlados por placebo. O projeto de teste de plataforma é excepcionalmente adequado para a investigação de tratamentos usados em combinação devido aos múltiplos braços em andamento em um único teste e plataforma operacional.

O atual braço de drogas de remoção de amilóide DIAN-TU foi estendido para períodos de extensão aberta (OLE) para participantes anteriores. Todos os participantes inscritos que optaram por OLE foram revelados quanto ao estado genético e ofereceram tratamento aberto com gantenerumabe. Novos participantes positivos para mutação virgens de tratamento iniciarão o tratamento de remoção de amiloide com aconselhamento e testes genéticos. Portanto, todos os participantes deverão ser positivos para uma mutação da doença de Alzheimer de herança dominante (DIAD) e receberão tratamento aberto com lecanemab, um medicamento experimental para remoção de amiloide, em combinação com E2814, um medicamento anti-tau ou placebo. Os não portadores da mutação não serão inscritos. Especificamente, todos os participantes cegos do braço de drogas E2814 serão tratados com o lecanemab e randomizados para terapia com tau E2814 ativa ou placebo.

O objetivo do estudo é investigar os potenciais benefícios da terapia anti-tau enquanto o tratamento anti-amilóide é administrado como terapia de base. Além disso, do ponto de vista ético e de recrutamento de participantes, pode ser essencial iniciar testes de medicamentos usando terapias de direcionamento de amiloide e tau em combinação, pois os participantes e suas famílias expressaram a necessidade de ter um medicamento que altere a patologia da doença amilóide, além de ser randomizado para um estudo experimental droga anti-tau (E2814) com benefício incerto.

Este registro representa uma parte do estudo de análise do Master Protocol Research Program (MPRP) sob NCT01760005

Critérios-chave de inclusão:

• Entre 18 e 80 anos
• Indivíduos que sabem que possuem uma mutação causadora da doença de Alzheimer.
• Estão dentro de -10 a +10 anos da idade prevista ou real do início dos sintomas cognitivos.
• Cognitivamente normal ou com comprometimento cognitivo leve ou demência leve, Classificação Clínica de Demência (CDR) de 0-1 (inclusive)
• Fluência na linguagem aprovada pelo estudo DIAN-TU e evidência de funcionamento pré-mórbido-intelectual adequado
• Capaz de se submeter à Ressonância Magnética ( ressonância magnética), punção lombar (LP), tomografia por emissão de pósitrons (PET) e concluir todos os testes e avaliações relacionados ao estudo.
• Para mulheres em idade fértil, se o parceiro não for esterilizado, a participante deve concordar em usar medidas contraceptivas eficazes (contracepção hormonal, dispositivo intra-uterino, abstinência sexual, método de barreira com espermicida).
• Habilidades visuais e auditivas adequadas para realizar todos os aspectos das avaliações cognitivas e funcionais.
• Tem um Parceiro de Estudo que, no julgamento do investigador, é capaz de fornecer informações precisas quanto às habilidades cognitivas e funcionais do sujeito, que concorda em fornecer informações nas visitas de estudo que requerem entrada de informante para preenchimento da escala.

Principais Critérios de Exclusão:

• Doença neurológica significativa (que não seja a DA) ou doença psiquiátrica que possa afetar atualmente ou durante o curso do estudo a cognição ou a capacidade do participante de concluir o estudo.
• Com alto risco de suicídio, por exemplo, ideação ou tentativa significativa de suicídio nos últimos 12 meses. A depressão leve estável atual ou o uso atual de medicamentos antidepressivos não são excludentes.
• Histórico ou presença de exames de ressonância magnética cerebral indicativos de qualquer outra anormalidade significativa
• Transtorno por uso de substâncias ou álcool atualmente ou no último ano
• Presença de marcapassos, clipes de aneurisma, válvulas cardíacas artificiais, implantes auditivos ou objetos metálicos estranhos no olhos, pele ou corpo que impeçam a ressonância magnética.
• Histórico ou presença de doença cardiovascular clinicamente significativa, distúrbios hepáticos/renais, doenças infecciosas ou distúrbios imunológicos, ou distúrbios metabólicos/endócrinos
• Anticoagulantes, exceto aspirina em dose baixa (≤ 325 mg).
• Ter sido exposto a um anticorpo monoclonal direcionado ao peptídeo beta-amilóide nos últimos seis meses.
• História de câncer nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular, carcinoma cutâneo não escamoso, câncer de próstata ou carcinoma in situ sem progressão significativa nos últimos 2 anos.
• Teste de gravidez de urina ou soro positivo ou planos ou desejos de engravidar durante a prova.
• Indivíduos incapazes de completar todos os testes relacionados ao estudo, incluindo metal implantado que não pode ser removido para ressonância magnética, anticoagulação necessária e gravidez.

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Alzheimer's Association
• National Institute on Aging (NIA)
• Accelerating Medicines Partnership (AMP)
• Eisai Inc.

Código do estudo:

NCT05269394

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

dezembro / 2021

Data de finalização inicial:

julho / 2027

Data de finalização estimada:

outubro / 2027

Número de participantes:

168

Aceita voluntários saudáveis?

Não