Patrocinado por: Washington University School of Medicine
Status de recrutamento
Faixa etária
Sexo
Fase do estudo
O objetivo deste estudo é avaliar a segurança, tolerabilidade, biomarcador, eficácia cognitiva e clínica de produtos experimentais em participantes com uma mutação causadora da doença de Alzheimer, determinando se o tratamento com o medicamento do estudo retarda a taxa de progressão do comprometimento cognitivo/clínico ou melhora os biomarcadores relacionados à doença.
Este estudo recrutará participantes do estudo observacional da Rede de Alzheimer Dominantemente Herdada (DIAN), um estudo internacional multicêntrico apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (Número de concessão U01-AG032438; RJ Bateman), Unidades de ensaio da Rede de Alzheimer Dominantemente Herdada (DIAN-TU) sites, sites parceiros DIAN-TU, Registro Expandido DIAN (DIAN-EXR) e famílias identificadas pelos sites. Como parte do protocolo DIAN-TU-001, os participantes são submetidos a avaliações longitudinais que incluem avaliação clínica, testes cognitivos, ressonância magnética (MRI) e tomografia por emissão de pósitrons (PET) amiloide e tau e análise de sangue e líquido cefalorraquidiano (LCR). ).
Os participantes do DIAN são recrutados em famílias que possuem pelo menos um membro que foi identificado como portador de uma mutação ligada à doença de Alzheimer hereditária dominante (DIAD). As mutações na presenilina 1 (PSEN1), na presenilina 2 (PSEN2) e na proteína precursora de amilóide (APP) que estão associadas à doença de Alzheimer hereditária dominante têm penetrância muito elevada (perto de 100%). Este estudo inscreve indivíduos que são conhecidos por terem uma mutação causadora de doença ou que estão em risco de tal mutação (o descendente ou irmão de um probando com uma mutação conhecida) e desconhecem seu status genético. Como a idade de início das alterações cognitivas é relativamente consistente dentro de cada família e com cada mutação, uma idade de início é determinada para cada pai ou mutação afetada como parte do protocolo de estudo DIAN Observacional (DIAN-OBS). Este estudo inscreverá participantes que são assintomáticos e estão dentro de uma janela específica de idade esperada de início para sua família e/ou mutação ou que apresentam sintomas de doença de Alzheimer leve.
A capacidade de identificar indivíduos destinados a desenvolver a doença de Alzheimer (DA) e prever a idade de início com um elevado grau de confiança proporciona uma oportunidade única para avaliar a eficácia das terapias nas fases assintomáticas e muito iniciais da demência. Famílias com mutações causadoras de doenças conhecidas são extremamente raras e estão geograficamente dispersas por todo o mundo. Essas restrições exigem um desenho de estudo especializado. Muitos dos participantes deste estudo ainda não apresentarão quaisquer sintomas cognitivos de DA; eles serão portadores “assintomáticos” de mutações que causam a doença de Alzheimer hereditária dominante e espera-se que tenham um desempenho normal em testes cognitivos e funcionais padrão. Biomarcadores de imagem e fluidos serão usados para demonstrar que os compostos de tratamento atingiram seus alvos terapêuticos. Será coletado um conjunto de medidas cognitivas projetadas para avaliar as mudanças cognitivas mais precoces e mais sutis. Além disso, como muitos indivíduos em risco decidem não saber se têm ou não a mutação associada à doença, quando permitido em grupos de medicamentos individuais, alguns dos indivíduos em risco inscritos neste estudo não terão as mutações causadoras da doença; eles serão "mutação negativa". É importante inscrever estes participantes para evitar coerção (por exemplo, potenciais participantes podem ser pressionados a fazer testes genéticos para saber o seu estado genético, a fim de serem elegíveis para o ensaio), a menos que o desenho específico do medicamento inclua tratamento aberto. Esses indivíduos com mutação negativa serão atribuídos ao grupo placebo e os dados serão usados para determinar os intervalos normais de medidas de resultados. Os participantes e a equipe do estudo no local permanecerão cegos quanto à atribuição do grupo ativo ou placebo e ao status de mutação desses indivíduos. Assim, o estudo será duplo-cego para placebo e para status de mutação, exceto para participantes com mutação positiva que estejam cientes de seu status genético. Poderão existir circunstâncias excepcionais, quando exigido pela regulamentação local ou pelas autoridades de saúde, onde a inscrição poderá ser restrita apenas a portadores de mutação, mas tais mandatos serão minuciosamente documentados e acordados pela agência reguladora e pelo patrocinador.
Este é um estudo adaptativo baseado em plataforma. Várias terapias diferentes (cada uma referida como braço do medicamento em estudo) serão testadas para aumentar a probabilidade de descoberta de um tratamento eficaz. Os compostos são selecionados para este ensaio com base no mecanismo de ação e nos dados disponíveis sobre eficácia e perfil de segurança. O desenho do estudo inclui um grupo de placebo agrupado (referido como placebos positivos para mutação) que pode ser compartilhado pelos braços do medicamento do estudo. Os participantes com mutação positiva serão atribuídos a um braço do medicamento do estudo e posteriormente randomizados dentro desse braço para a proporção entre medicamento ativo e placebo especificada em cada apêndice específico do medicamento. Quando incluídos em braços de medicamentos individuais, todos os participantes com mutação negativa receberão tratamento com placebo. Os participantes e a equipe do estudo não ficarão cegos quanto a qual braço do medicamento do estudo foi atribuído a cada participante; eles não saberão se os participantes foram randomizados para receber medicamento ativo ou placebo.
Biomarcadores, endpoints cognitivos e/ou clínicos serão especificados para cada braço do medicamento em estudo. Os dados dos biomarcadores serão analisados para desfechos pré-especificados consistentes com o mecanismo de ação do medicamento e outros resultados de biomarcadores de DA.
Análises provisórias do endpoint de imagem ou biomarcador fluido avaliarão a segurança e se cada medicamento do estudo envolve seus alvos biológicos. As avaliações clínicas e cognitivas são projetadas para avaliar alterações cognitivas sutis que podem ser detectáveis antes do início da demência, bem como o declínio cognitivo e clínico em grupos sintomáticos.
Depois que o último participante de um braço do medicamento em estudo completar o período de tratamento de 4 anos, os participantes desse braço do medicamento em estudo poderão ser elegíveis para receber o medicamento ativo do estudo em um período de extensão aberto.
Um período de run-in cognitivo (CRI) foi implementado para permitir a inscrição durante os períodos em que os grupos de medicamentos do estudo não são randomizados. Isso permite que a plataforma DIAN-TU tenha inscrição contínua durante os períodos anteriores ou intermediários à randomização do braço do medicamento.
O período CRI de coleta de dados cognitivos, clínicos e de imagem foi projetado como parte do estudo da plataforma para utilizar o tempo entre a inscrição nos braços do medicamento do estudo. O período CRI melhorará a inscrição no estudo, identificando os participantes elegíveis e envolvendo-os nas avaliações cognitivas e pode reduzir os efeitos da prática, permitindo que os participantes se habituem ao processo de teste. O CRI fornece ainda dados importantes de linha de base e de execução que adicionam dados de controle à plataforma e informam sobre os efeitos dos medicamentos testados. Os dados coletados no período CRI serão utilizados para análise no respectivo braço de medicamento sob o qual os participantes são randomizados e tratados. Braços de tratamento duplo-cego
Solanezumabe e gantenerumabe: Data de conclusão primária = novembro de 2019 e conclusão do estudo = março de 2020 (NCT04623242) A extensão aberta de
Gantenerumabe foi descontinuada com base nos resultados de uma análise de eficácia provisória e no status do programa de medicamentos. Data de conclusão primária = 12 de agosto de 2023; Visita final concluída do estudo = 13 de novembro de 2023 O braço de tratamento
E2814 está se inscrevendo: Data de conclusão primária = julho de 2027 e conclusão do estudo = outubro de 2027 (NCT05269394)
Critérios de inclusão:
Critérios de Exclusão:
Intravenous infusion of placebo every 4 weeks
Administered intravenously in a blinded fashion
Administered intravenously
Subcutaneous injection of placebo every 4 weeks
Intravenous infusion every 4 weeks at escalating doses
Placebo administered intravenously in a blinded fashion.
Open-label administered Subcutaneously every 4 weeks at escalating doses
Investigador: Leonel Takada / Principal Investigator
As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.
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