Estudo de Prova de Princípio Avaliando Goniautoxinas NEURO SERUM, em Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterapia

Estudo multicêntrico e prospectivo de prova de conceito em pacientes com tumores sólidos que desenvolveram neuropatia periférica induzida por quimioterapia (NPIC) em membros superiores, igual ou superior a grau 2, de acordo com o NCI-CTCAE versão 5.0. Os pacientes devem ter sido tratados com agentes citotóxicos conhecidos por causar NPIQ em ambiente neoadjuvante, adjuvante ou paliativo. O objetivo principal é avaliar os efeitos das goniautoxinas (PSP NEURO SERUM) na sensibilidade tátil e segurança em pacientes com CIPN. O estudo será dividido em duas partes, 1 e 2 e o tratamento experimental terá duração máxima de 4 semanas (28 dias).

Parte 1 é um estudo aberto de dois estágios (estágio 1 e estágio 2), duas coortes (C1 e C2), onde até 38 pacientes com CIPN G>2 secundário a taxanos (C1) e outros antineoplásicos os medicamentos (C2) receberão PSP NEURO SERUM três vezes ao dia durante 28 dias. Doze pacientes serão avaliados no estágio 1, esperando uma resposta de 20% (2/12) em cada coorte para prosseguir para o estágio 2. Se necessário, 7 pacientes adicionais serão recrutados para o estágio, esperando resposta de 4/19 em cada coorte. Se o número de respostas não for atingido numa coorte específica, o recrutamento será interrompido. A transição para a parte 2 randomizada será determinada pela eficácia na parte 1 (análise estratificada de C1 e C2 ou população geral).

O objetivo principal da Parte 1 é avaliar a resposta da sensação tátil avaliada pelo teste do monofilamento de Semmes-Weinstein e avaliar a segurança e a toxicidade (tipo, frequência, grau e causalidade dos efeitos adversos) do PSP NEURO SERUM de acordo com o NCI- CTCAE v5.0.

Os objetivos secundários da Parte 1 são:

1. Avaliar a melhora do exame neurológico geral avaliado pela versão clínica do Total Neuropathy Score (TNSc)

2. Avaliar a melhora da destreza e agilidade manipulativa avaliada pelo pegboard de nove buracos teste (NHPT).

3. Avaliar a melhora dos sintomas relatados pelo paciente conforme avaliado pelo PatientNeuropathy Questionnaire (PNQ).

4. Avaliar a melhoria da qualidade de vida usando a versão em português da versão do European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30)).

Um paciente terá respondido ao CIPN no estudo se houver melhora documentada de 30% (dois tamanhos de avaliador) e/ou normalização da avaliação inicial pré-tratamento avaliada pelo teste de monofilamento de Semmes-Weinstein. Um paciente terá progredido CIPN no estudo se houver uma piora documentada na sensação tátil avaliada pelo teste de monofilamento de Semmes-Weinstein. Pior sensação tátil é definida como a mudança em um (1) tamanho do avaliador monofilamento.

A Parte 2 do estudo consiste em dois grupos randomizados de 26 pacientes cada, um grupo controle e um grupo experimental, resultando em um total de 52 pacientes. A composição da população do estudo seguirá uma abordagem adaptativa, considerando quais coortes se beneficiaram mais dos efeitos do PSP NEURO SERUM na Parte 1. Devido ao maior benefício observado na coorte 1, prosseguiremos na Parte 2 apenas com a população de pacientes que desenvolveram neuropatia periférica secundária aos taxanos.

Os 52 pacientes serão alocados na proporção de 1:1 para o Braço A (controle, n=26) ou para o Braço B (experimental, n=26) com o objetivo de estimar e comparar as respostas de sensibilidade tátil utilizando o Semmes- Teste de monofilamento de Weinstein nas mãos causado pelo NPIQ. Os pacientes do Braço A receberão um placebo (formulação tópica composta pelos mesmos excipientes sem o princípio ativo) três vezes ao dia durante 28 dias, e os pacientes do Braço B receberão PSP NEURO SERUM (formulação tópica) três vezes ao dia durante 28 dias. .

Este estudo seguirá uma abordagem de análise randomizada em duas etapas com a expectativa de que o grupo controle terá uma taxa de resposta de até 20% em comparação com 50% no grupo experimental. Um comitê independente avaliará e monitorará os resultados da coleta de dados, permitindo ou não a continuação da análise. A primeira etapa ocorrerá quando ambos os grupos atingirem 50% de pacientes com validação completa, onde será realizada uma avaliação parcial dos critérios necessários para prosseguir com a coleta de dados até atingir o tamanho amostral necessário para a análise final (segunda etapa).

Na Parte 2, será oferecida aos pacientes com sintomas nos pés a possibilidade de utilização do PSP NEURO SERUM/placebo nos membros inferiores. A avaliação dos sintomas será feita por extrapolação com base nos dados coletados pelo Questionário de Neuropatia EORTC QLQ CIPN20.

O objetivo principal da Parte 2 é Avaliar a resposta da sensibilidade tátil através do teste do monofilamento de Semmes-Weinstein.

Os objetivos secundários da Parte 2 são:

1. Avaliar a melhora do exame neurológico geral conforme avaliado pela versão clínica do Total Neuropathy Score (TNSc)

2. Avaliar a melhora da destreza e agilidade manipulativa avaliada pelo pegboard de nove buracos teste (NHPT).

3. Avaliar a melhora nos sintomas relatados pelo paciente conforme avaliado pelo PatientNeuropathy Questionnaire (PNQ).EORTC CIPN20

4. Avaliar segurança e toxicidade conforme NCI-CTCAE v5.0 (National Cancer Institute - CommonToxicity Criteria For Adverse Events). Os eventos adversos serão coletados semanalmente e na visita do segurança/monitoramento;

5. Avaliar a melhoria da qualidade de vida usando a versão em português da versão do European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30)).

Os procedimentos do estudo incluem:

1. Avaliações de triagem (Parte 1 e 2)

2. Avaliações pré-tratamento / linha de base (D1) (Parte 1 e 2)

3. D7 (± 1 dia) - Avaliações durante o tratamento (Parte 1)

4. D14 (± 1 dia) - Avaliações durante o Tratamento (Parte 1 e 2)

5. D21 (± 1 dia) - Avaliações durante o Tratamento (Parte 1)

6. Fim do Tratamento (D28 + 3 dias) (Parte 1 e 2)

7. Visita de Acompanhamento de Segurança (30 ± 7 dias da última dose) (Parte 1 e 2)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito

2. Idade ≥18 anos

3. Diagnóstico histológico de câncer (tumores hematológicos ou sólidos).

4. Parte 1: Tratamento com agentes antineoplásicos que induzem neuropatia periférica em cenário neoadjuvante, adjuvante ou metastático; Parte 2: Tratamento com indutores de neuropatia taxanesperiférica no cenário neoadjuvante, adjuvante ou metastático.

5. Neuropatia sensorial periférica grau 2 ou superior em membros superiores conforme NCI-CTCAE v5.0.e com alteração do teste do monofilamento de Semmes Weinstein.

6. Parte 1: Diagnóstico de neuropatia sensorial periférica durante tratamento com agentes antineoplásicos, drogas que induzem neuropatia periférica ou até 2 semanas após a última infusão de quimioterapia; Parte 2: Diagnóstico de neuropatia sensorial periférica durante o tratamento com taxanos indutores de neuropatia periférica ou até 2 semanas após a última infusão de quimioterapia.

7. Parte 1: Podem ser incluídos pacientes com sintomas crônicos relacionados à neuropatia sensorial periférica que tenham completado o tratamento com agentes antineoplásicos indutores de neuropatia periférica por mais de 2 semanas e sem nenhum critério de exclusão. Parte 2: Pacientes com sintomas crônicos relacionados à neuropatia periférica sensorial que completaram o tratamento com taxanos indutores de neuropatia periférica por mais de 2 semanas e sem critérios de exclusão podem ser incluídos.

8. Pacientes em uso de moduladores de dor neuropática serão admitidos se não houver ajuste de dose nas últimas 2 semanas e se persistirem sintomas sensoriais relacionados à NPIQ, ou se o uso for para outra indicação.

9. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.

10. Disposição documentada para usar um método contraceptivo eficaz enquanto participa do estudo para pacientes do sexo masculino com parceiros ou participantes do sexo feminino com potencial para engravidar.

11. Parte 1: A pele e as cutículas das mãos devem estar intactas. Parte 2: A pele das mãos, pés e cutículas deve estar intacta.

Critérios de exclusão:

1. Tratamento prévio com goniautoxinas ou quaisquer neurotoxinas de pequenas moléculas.

2. Participantes do sexo feminino que estão grávidas (teste de gravidez de urina positivo), que têm um bebê que estão amamentando ou que pretendem engravidar dentro de 3 meses.

3. História de neuropatia sensorial periférica atribuída a qualquer outra causa que não quimioterapia.

4. Pacientes em tratamento sistêmico que tenha entre seus efeitos colaterais comuns (> 1%) neuropatia periférica, ou que o tenham recebido nas últimas 2 semanas. Será permitida a utilização durante o estudo de medicamentos sistêmicos como terapia hormonal (ex. tamoxifeno, inibidor de aromatase, etc), ou outros agentes que não tenham entre seus efeitos colaterais comuns (>1%) neuropatia periférica.

5. Pacientes com NPIQ grau 2 com percepção de melhora dos sintomas.

6. Não serão permitidas alterações nos moduladores da dor neuropática.

7. Quaisquer outras terapias para neuropatia periférica induzida por quimioterapia devem ser descontinuadas pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.

8. Reação de hipersensibilidade conhecida ao soro PSP Neuro.

9. Pacientes com alergia conhecida ou suspeita a frutos do mar.

10. Ausência de lesões dermatológicas nas mãos e pés e cutículas que possam aumentar a exposição sistêmica do medicamento experimental (ME).

11. Fraqueza e/ou atrofia muscular distal.

12. História de alcoolismo ou consumo de álcool de 168g (21 unidades) para homens e 112g (14 unidades) para mulheres por semana de forma regular (tempo > 3 meses). 1 unidade = 10mL = 8g de álcool puro.

13. Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

1. Diagnóstico de diabetes mellitus tipo I ou II (independentemente do manejo) que apresenta sintomas atribuíveis à neuropatia diabética pré-tratamento com quimioterapia. Pacientes diabéticos bem controlados (independentemente do manejo), previamente assintomáticos, podem ser incluídos.

2. Hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≥8,0% na triagem.

3. Glicemia sérica em jejum ≥ 160 mg/dL na triagem. O jejum é definido como nenhuma ingestão calórica por pelo menos 8 horas.

14. Deficiência de vitamina B12 definida como < 250 ng/mL.

15. Níveis de fosfato acima do limite superior do normal (LSN).

16. ECG: intervalo QTc (Fórmula Fridericia) ≥ 450ms.

17. Teste de Tinel e/ou Phalen positivo.

18. Participação em outro ensaio clínico e qualquer tratamento simultâneo com qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores à entrada/randomização do ensaio.

19. Cirurgia, radioterapia ou terapia sistêmica que na opinião dos investigadores pode interferir/piorar os sintomas e a avaliação da neuropatia periférica nas 2 semanas anteriores à entrada no estudo/randomização.

20. Qualquer outro achado que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indique o uso de um medicamento experimental ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar os pacientes em alto risco de complicações do tratamento.

21. Toxicidade clinicamente significativa não resolvida de terapia anterior, exceto alopecia.

22. Não adesão ao tratamento do estudo e aos procedimentos de acompanhamento.

---

---

---

---

---

---

---

---

---

As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Oncoclínicas

Código do estudo:

NCT05052398

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

janeiro / 2021

Data de finalização inicial:

julho / 2024

Data de finalização estimada:

julho / 2025

Número de participantes:

52

Aceita voluntários saudáveis?

Não