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Status de recrutamento
Faixa etária
Sexo
Fase do estudo
Este é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico sequencial de fase 2b e Fase 3 para avaliar a eficácia e segurança do AZD4831 administrado por até 48 semanas em participantes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 40% .
O estudo consistirá em 2 partes separadas, Parte A e Parte B, aproximadamente 660 participantes serão randomizados na Parte A, 820 na Parte B.
Mais detalhes...Critérios de inclusão:
Parte A
1. ≥ 40 a ≤ 85 anos de idade, no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
2. IC sintomática estável documentada (Classe II-IV da New York Heart Association) por pelo menos 1 mês na Triagem (Visita 1) (IC transitória no cenário de um IM não se qualifica), com histórico médico de sintomas típicos de IC e recebendo terapia ideal para IC, conforme determinado pelo médico.
3. FEVE > 40% na Triagem (Visita 1). Todos os participantes serão submetidos a um ecocardiograma local na Triagem (Visita 1) com leitura central para confirmar os critérios de elegibilidade LVEF >40% antes da randomização.
4. DTC6 ≥ 30 metros e ≤ 400 metros na Triagem (Visita 1) e Randomização (Visita 3). A diferença na DTC6 entre Triagem e Randomização deve ser < 50 metros.
5. KCCQ-TSS ≤ 90 pontos na Triagem (Visita 1) e Randomização (Visita 3)
6. NT-proBNP ≥ 250 pg/mL (ritmo sinusal) ou ≥ 500 pg/mL (fibrilação/flutter atrial) na Triagem ( Visita 1) para pacientes com IMC ≤30 kg/m2.
NT-proBNP ≥ 200 pg/mL (ritmo sinusal) ou ≥ 400 pg/mL (fibrilação/flutter atrial) na Triagem (Visita 1) para pacientes com IMC > 30 kg/m2.
O ECG realizado na Triagem deve ser utilizado para avaliação do ritmo cardíaco.
7.Pelo menos um dos seguintes:
1. Cardiopatia estrutural, ou seja, alargamento do AE e/ou hipertrofia ventricular esquerda no ecocardiograma realizado na Triagem (Visita 1). O aumento do átrio esquerdo é definido por pelo menos 1 dos seguintes: largura do AE (diâmetro) ≥ 3,8 cm ou comprimento do AE ≥5,0 cm, ou área do AE ≥ 20 cm2 ou volume do AE ≥ 55 mL ou IVAE > 34 mL/m2. A hipertrofia ventricular esquerda é definida por espessura do septo ou da parede posterior ≥ 1,1 cm ou IMVE > 95 g/m2 em mulheres e > 115 g/m2 em homens.
2. Ecodoppler tecidual espectral - Relação E/e' (média de septal e lateral)≥ 13 em repouso no ecocardiograma realizado na Triagem (Visita 1).
3. Elevação indireta estimada da PSAP pela velocidade TRmáx > 2,8 m/s (280 cm/s) (PASP >35 mmHg) no ecocardiograma realizado na Triagem (Visita 1) OU medida direta da pressão capilar pulmonar > 15 mmHg em repouso dentro nos últimos 12 meses ou > 25mmHg no exercício documentado por cateterismo cardíaco direito dentro de 12 meses antes da triagem (visita 1).
4. Descompensação da IC dentro de 6 meses antes da Randomização (Visita 3), definida como hospitalização para IC ou tratamento diurético IV para IC durante uma consulta urgente não programada sem hospitalização.
8.Índice de massa corporal ≥ 18,0 kg/m2 e ≤ 45,0 kg/m2
9.Homem ou mulher sem potencial para engravidar.
Parte B
1. O participante deve ter ≥ 40 a ≤ 85 anos de idade, no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Diagnóstico documentado de IC sintomática (NYHA classe II-IV) na Triagem (Visita 1) e histórico médico de sintomas/sinais típicos de insuficiência cardíaca ≥ 6 semanas antes da Triagem (Visita 1) e recebendo terapia ideal para IC conforme determinado pelo médico de saúde, com necessidade pelo menos intermitente de tratamento diurético.
3. FEVE >40% e evidência de cardiopatia estrutural (ou seja, hipertrofia ventricular esquerda ou aumento do átrio esquerdo
[definido por pelo menos um dos seguintes: aumento do AE e/ou hipertrofia ventricular esquerda no ecocardiograma
realizado na triagem ( Visita 1). O aumento do átrio esquerdo é definido por pelo menos 1 dos seguintes: largura do AE
(diâmetro) ≥ 3,8 cm ou comprimento do AE ≥ 5,0 cm, ou área do AE ≥ 20 cm2 ou volume do AE ≥ 55 mL ou EAE > 34
mL/m2. Hipertrofia ventricular esquerda é definida por espessura do septo ou espessura da parede posterior ≥ 1,1 cm ou
IMVE > 95 g/m2 em mulheres e > 115 g/m2 em homens.]) documentada pelo ecocardiograma mais recente, ou
cardíaca ressonância magnética nos últimos 12 meses antes da triagem (visita 1). Se não houver ecocardiograma
disponível, pode ser realizado na Triagem (Visita 1).
4. DTC6 ≥ 30 metros e ≤ 400 metros na Triagem (Visita 1) e Randomização (Visita 2). Diferença em DTC6 entre Triagem e Randomização deve ser < 50 metros
5. KCCQ-TSS ≤ 90 pontos na Triagem (Visita 1) e Randomização (Visita 2).
6. NT-proBNP ≥ 250 pg/mL (ritmo sinusal) ou ≥ 500 pg/mL (fibrilação/flutter atrial) na Triagem (consulta 1) para pacientes com IMC ≤ 30 kg/m2. NT-proBNP ≥ 200 pg/mL (ritmo sinusal) ou ≥ 400 pg/mL (fibrilação/flutter atrial) na Triagem (Visita 1) para pacientes com IMC > 30 kg/m2. O ECG realizado na Triagem deve ser utilizado para avaliação do ritmo cardíaco
7. Índice de massa corporal ≥ 18,0 kg/m2 e ≤ 45,0 kg/m2
8. Homem ou mulher sem potencial para engravidar.
Critérios de Exclusão:
Parte A
1 eGFR < 30 mL/min/1,73m2 (fórmula de Colaboração Doença Renal Crônica-Epidemiologia) na Triagem (Visita 1).
2. Pressão arterial sistólica < 90 mmHg ou ≥ 160 mmHg se não estiver em tratamento com ≥ 3 medicamentos para baixar a pressão arterial ou ≥ 180 mmHg independentemente dos tratamentos na Randomização
3. Frequência cardíaca > 110 bpm ou < 50 bpm na Randomização
4. Expectativa de vida < 3 anos devido a outras razões que não a doença cardiovascular.
5. Histórico ou reações de alergia/hipersensibilidade contínuas a medicamentos (incluindo, entre outros, erupção cutânea, angioedema, urticária aguda).
6. Presença de qualquer doença ou condição que não a IC constituindo o principal motivo de limitação da capacidade de exercício/redução da capacidade de exercício.
7. IC atual descompensada e/ou NT-proBNP > 5000 pg/mL na Triagem (Visita 1)
8. Histórico documentado de fração de ejeção ≤ 40%.ie IC com fração de ejeção recuperada. Quebradelinha 9. Qualquer procedimento cardiovascular planejado (por exemplo, revascularização coronária, ablação de fibrilação/flutter atrial, reparo/substituição de válvula, cirurgia de aneurisma da aorta, etc.) não se aplica à redução transitória da fração de ejeção, por exemplo, no cenário de um infarto do miocárdio.
10. Qualquer evento cardíaco (por exemplo, infarto do miocárdio, angina instável), revascularização coronariana (intervenção coronária percutânea ou cirurgia de revascularização do miocárdio), ablação de fibrilação/flutter atrial, reparo/substituição valvular, implantação de um dispositivo de terapia de ressincronização cardíaca nas 12 semanas anteriores para Triagem (Visita 1) ou entre Triagem e Randomização. Os pacientes que foram submetidos a uma cardioversão de fibrilação/flutter atrial bem-sucedida podem ser incluídos no estudo após 4 semanas.
14. Hb < 110 g/L (masculino) e < 100 g/L (feminino) ou deficiência de ferro com/sem anemia requerendo tratamento IV contínuo ou planejado com ferro.
15. Participantes com hipertireoidismo, hipotireoidismo não controlado (incluindo mas não limitado a TSH ≥10 mIU/mL) ou qualquer doença tireoidiana clinicamente significativa conforme julgado pelo investigador.
18. ALT ou AST ≥ 2 × LSN na Triagem (Visita 1).
19. Hipertensão arterial pulmonar, embolia pulmonar crônica, doença pulmonar grave incluindo DPOC (ou seja, requerendo oxigênio domiciliar, nebulização crônica ou terapia com esteroides orais crônicos ou hospitalização por exacerbação de DPOC exigindo suporte ventilatório nos 12 meses anteriores à triagem (consulta 1).
20. Qualquer infecção ativa que exija tratamento oral, intravenoso ou intramuscular na Triagem (Visita 1) e/ou na Randomização.
23 Qualquer sinal ou confirmação de infecção por COVID-19:
24. Qualquer medicamento concomitante conhecido por ser um potente indutor ou inibidor do CYP3A4 , por exemplo, itraconazol, rifampicina, claritromicina ou propiltiouracil
29. Inscrição prévia e randomização no pré estudo enviado. (Os participantes que foram rastreados e falharam na triagem e não randomizados na Parte A podem ser rastreados para possível entrada na Parte B).
Todos os critérios de exclusão da Parte A são aplicáveis à Parte B com as seguintes exceções:
Critérios de exclusão 4; 19
Critérios de exclusão específicos apenas para a Parte B [numeração dos critérios para a Parte B]
4. Expectativa de vida < 2 anos por outras razões que não doenças cardiovasculares.
11. IC devido a qualquer um dos seguintes: cardiomiopatia infiltrativa conhecida (por exemplo, amiloide, sarcoide, linfoma, endomiocardiofibrose), miocardite ativa, pericardite constritiva, tamponamento cardíaco, cardiomiopatia hipertrófica genética conhecida ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, cardiomiopatia/displasia arritmogênica do ventrículo direito (ARVC /D) ou doença valvular primária não corrigida.
18. Hipertensão pulmonar primária, embolia pulmonar crônica, doença pulmonar grave incluindo DPOC (ou seja, requerendo oxigênio domiciliar, nebulização crônica ou terapia com esteroides orais crônicos ou hospitalização por exacerbação de DPOC exigindo suporte ventilatório dentro de 12 meses antes da Triagem [Visita 1]).
AZD4831
Placebo
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