Quimiorradiação e quimioterapia de consolidação com ou sem oxaliplatina para câncer retal distal e assista e espere

Pacientes e Métodos

Os pacientes com câncer de reto distal serão elegíveis para o estudo após avaliação clínica, endoscópica e radiológica inicial. Neste ponto, os pacientes serão convidados a participar do estudo e, após consentimento informado, serão randomizados para controle ou braços experimentais como segue. Pontos finais de

Ponto final

Ponto final primário: Decisão de Assistir e Esperar devido à resposta clínica completa alcançada em 18 semanas a partir da última data de radiação usando critérios clínicos (DRE), endoscópicos e radiológicos (grau mrTRG) ou resposta clínica quase completa (sem doença progressiva clinicamente , endoscópica ou radiologicamente)

Definição de resposta clínica completa (RCC) disponível abaixo e a critério do cirurgião assistente.

Definição de resposta radiológica completa conforme descrito abaixo (centralizada).

Os pacientes serão considerados como evento se às 18 semanas a decisão for interromper o Observar e Esperar e proceder à cirurgia (qualquer tipo) devido à resposta clínica manifestamente incompleta. A fim de padronizar a avaliação da resposta e reduzir a variabilidade interobservador, a decisão de continuar em Watch and Wait (ou não) ficará a critério do comitê central durante a revisão central dos estudos.

Desfechos secundários:

• Sobrevida livre de cirurgia em 3 anos
• Sobrevida livre de TME em 3 anos
• Sobrevida livre de metástases à distância em 3 anos
• Sobrevida livre de recrescimento local em 3 anos
• Sobrevida livre de colostomia em 3 anos

Definições

Definição de cCR:

• Endoscópica: cicatriz branca, teleangiectasia, ausência de ulceração e/ou massa 6
• Clínica: sem irregularidade, área firme com pequena induração6
• Radiológica: mrTRG1: fibrose com baixo sinal vista em T2 imagens ponderadas substituindo o tumor primário; sem difusão restrita em imagens ponderadas por difusão; nodos com irregularidade de borda ou intensidade de sinal misto; sem invasão vascular extramural23-26

Definição de resposta quase completa:

• Endoscópica: tamanho residual do tumor ≤2cm (ou redução de ≥70% do volume/tamanho original do tumor)4,27,28
• Clínica: apenas ulceração superficial ou menor ( questionável) irregularidades da parede mucosa/retal
• Radiológico: mrTRG2 fibrose predominante com baixo sinal com focos de intensidade de sinal tumoral intermediária visto em imagens ponderadas em T2 com ou sem difusão restrita; mrTRG1: fibrose com baixo sinal visto em imagens ponderadas em T2 substituindo o tumor primário com difusão restrita; ausência de nódulos com bordas irregulares ou intensidade de sinal misto; sem invasão vascular extramural 27

Comitê Central

O comitê central é um grupo multidisciplinar de cirurgiões, médicos oncologistas e radiologistas previamente nomeados no início do recrutamento de pacientes e com experiência anterior em preservação de órgãos.2, 21 Este grupo de especialistas será responsável avaliar o estadiamento basal e definir se os pacientes preenchem todos os critérios de inclusão/exclusão antes da randomização. O comitê também será responsável por avaliar os estudos de reavaliação endoscópica e radiológica do tumor em 12 e 18 semanas após o término da radiação. A definição de continuar ou não no caminho Watch and Wait ficará a critério deste comitê.

Aspectos técnicos das provas de avaliação:

Protocolo de RM sugerido:

1.5T - FRFSE; TR/TE: 3300/120 (ms); espessura/intervalo da fatia: 3,0/0; Matriz: 256 x 256; NSA 8) 3.0T - FRFSE; TR/TE: 8000/150 (ms); espessura/intervalo da fatia: 3,0/0; Matriz: 288 x 288; NSA 5) DWI - inclusão de um valor b alto de pelo menos 800

Avaliação endoscópica sugerida:

Avaliação endoscópica usando um escopo flexível (gastroscópio preferencial para retroflexão); visão endoscópica direta e retroflexão do tumor primário/cicatriz; biópsias endoscópicas a critério do centro participante.

Radioterapia

A radioterapia pré-operatória será realizada em acelerador linear em decúbito ventral ou supino, preferencialmente com a bexiga cheia. É permitido o uso de prancha de barriga. São permitidos 3 ou 4 campos isocêntricos, bem como uma técnica de IMRT, desde que todos os feixes sejam tratados diariamente. A distribuição e o cálculo da dose devem ser realizados em TC ou RM e especificados de acordo com as diretrizes ICRU 50.

Especificação de dose: Todos os pacientes receberão 25 frações diárias de 1,8 Gy até uma dose total de 45 Gy no campo pélvico incluindo o leito tumoral com margem e os linfonodos regionais. Uma redução de campo após 45 Gy é recomendada até 54 Gy. As últimas 5 frações serão então dadas ao leito do tumor com uma margem.

Volume alvo:

CTV pélvico

• O tumor primário
• Mesorreto: Distalmente, apenas linfonodos ou depósitos tumorais de até 4 cm são incluídos. Para tumores no reto inferior, isso significa que todo o mesorreto até o assoalho pélvico está incluído.
• Gânglios pré-sacrais e gânglios ao longo da artéria retal superior: Como as recidivas locais são muito incomuns acima de S1 - S2, os gânglios linfáticos acima deste nível não devem ser incluídos, a menos que haja sinais de gânglios linfáticos pré-sacrais radiologicamente positivos. Se for esse o caso, o limite craniano do CTV deve estar pelo menos 1 cm acima do linfonodo radiologicamente positivo mais cranial.
• Estações linfonodais laterais: Até atingirem o nível do canal obturador Artéria internilíaca até a bifurcação da artéria ilíaca externa. A borda cranial do CTV está, na maioria dos casos, logo abaixo da bifurcação das artérias ilíacas interna e externa. Na maioria dos pacientes, isso ocorre no nível de S1 - S2.
• Fossa ísquio-retal e canal anal: Incluído no CTV pélvico somente se o tumor crescer para os elevadores ou para baixo no canal anal.
• Linfonodos ao longo da artéria ilíaca externa: Incluído se o tumor crescer em órgãos anteriores como próstata, bexiga urinária, colo do útero, vagina ou útero a tal ponto que os linfonodos externos correm risco de metástases.

Boost GTV:

GTV é o tumor primário visível e linfonodos radiologicamente positivos. Reforço

CTV: Reforço

GTV mais uma margem de 2 cm dentro do mesmo compartimento anatômico em que se encontra o tumor, para a dose de 45 Gy, também ao redor de linfonodos comprometidos radiologicamente.

PTV:

A descrição acima refere-se ao CTV. Um PTV normalmente deve ser definido e inclui CTV e volume alvo interno (ITV) e uma margem necessária para a configuração. Essas margens dependem de vários fatores relacionados aos equipamentos de cada centro de radioterapia.

Protocolos de Quimioterapia

Quimioterapia concomitante:

Capecitabina concomitante: 825mg/m2 bid apenas nos dias de radioterapia

Quimioterapia de consolidação:

1. Capecitabina de consolidação (isolada): 1000mg/m2 bid, por 14 dias, em um ciclo de 3 semanas, por 4 ciclos

2. Opções de consolidação com oxaliplatina:

2.1. mFOLFOX6: Oxaliplatina 85mg/m2 mais Leucovorina 400mg/m2 em infusão concomitante de 2 horas. 5FU 400mg/m2 em infusão em bolus, seguido de 5FU 2400mg/m2 em infusão de 46 horas, a cada 2 semanas, por 6 ciclos 2.2. CAPOX: Oxaliplatina 130mg/m2 em infusão de 2 horas. Capecitabina 1000mg/m2 duas vezes por dia, durante 14 dias, começando na noite da infusão de oxaliplatina. Repetir a cada 3 semanas, por 4 ciclos

Avaliação da resposta

A avaliação da resposta será realizada em 12 semanas (e 18 semanas a partir da última data da radioterapia se cCR ou resposta quase completa for detectada em 12 semanas). Todos os pacientes serão submetidos a reavaliação endoscópica, toque retal e ressonância magnética de alta resolução. As biópsias endoscópicas ficarão a critério do cirurgião/endoscopista responsável.

Pacientes com resposta clínica completa ou quase completa em 12 semanas serão reavaliados em 18 semanas de RT. Pacientes com resposta clínica incompleta clinicamente evidente em 12 ou 18 semanas serão encaminhados para cirurgia radical imediata.

Randomização

Os indivíduos serão randomizados e alocados em uma proporção de 1:1 para os dois grupos (controle e experimental) usando um delineamento de blocos permutados com tamanho de bloco aleatório de 4, 6 e 8. (1-3) Uma lista de randomização será gerado eletronicamente usando software apropriado imediatamente após ser considerado elegível. Protocolo

Cegamento

Os pacientes e médicos assistentes não serão cegos para o braço de tratamento randomizado para cada paciente. No entanto, como estratégia para reduzir as expectativas do investigador e reduzir o viés inerente, o comitê central será cego para o ramo de tratamento. Espera-se que cegando o comitê central, que será responsável por avaliar o endpoint primário, qualquer viés relacionado à expectativa do investigador sobre o braço de tratamento e as chances de Watch and Wait sejam anulados.

Cálculo do tamanho da amostra

O endpoint primário (decisão para WW devido a cCR/quase CR) foi observado em 55% e 85% em 12 semanas (em contraste com as 18 semanas usadas no presente estudo) entre pacientes com cT3 e cT2 precoces câncer retal, respectivamente.29 Neste estudo, houve uma distribuição de 66% de cT3 e 33% de cT2. Portanto, as taxas de resposta parecem ser altamente dependentes da distribuição exata do estágio T. Considerando a inclusão esperada de doença mais avançada (mrT3 tardio ou mesmo câncer retal mrT4), os investigadores esperam 40% de cCR/quase-CR no braço de controle. Uma diferença semelhante de 60% versus 40% foi alcançada no relatório preliminar dos resultados do estudo OPRA. Essa diferença na sobrevida livre de TME em 3 anos foi estatisticamente significativa, favorecendo os pacientes submetidos a nCRT com cCT em comparação com nCRT precedido por quimioterapia de indução (ambos os regimes incorporando oxaliplatina). Nesse cenário, se os resultados experimentais em ≥60% cCR/quase-CR, o estudo será considerado POSITIVO. A incorporação de oxaliplatina a um regime de CRT de consolidação que resulta em aumento ≥20% na cCR/quase-CR excede as desvantagens potenciais da toxicidade relacionada ao tratamento.

Os investigadores assumirão que o desfecho primário ocorrerá em 40% dos indivíduos do grupo controle e 60% no grupo experimental, o que corresponde a uma diferença absoluta em proporções de 20%. Estima-se que uma amostra de 194 (97 por grupo) forneça 80% de poder estatístico para detectar essa diferença em um nível de significância de 5% usando o teste Qui-quadrado e assumindo uma hipótese de significância bilateral e considerando uma alocação de 1:1 . A taxa de evasão estimada é de 10% em cada grupo, portanto, espera-se incluir 216 indivíduos (108 por grupo). O cálculo do tamanho da amostra foi realizado usando o SAS 9.4 (procedimento PROC POWER).

Horário

Acumulação de pacientes: 2 anos e 6 meses Paciente/instituição/ano: 5-6 (20 instituições: 100-120/ano - 2 anos n=200-240)

Análise interina:

Se o braço de dois drogas durante a consolidação mostram taxa de resposta ≥25% após 72 pacientes, o estudo será interrompido (eficácia). Se o braço de dois medicamentos apresentar taxa de resposta inferior a 5% após 72 pacientes, o estudo será interrompido.

Critérios de inclusão:

1. Idade ≥18 anos;

2. ECOG 0-2 ou KPS≥70;

3. Adenocarcinoma retal primário (biópsia confirmada) ao alcance do rectalexame digital (pelo menos ponta/borda inferior) pelo cirurgião colorretal assistente;

4. Documentação endoscópica;

5. TC de abdome e tórax sem evidência de doença metastática;

6. Imagens de ressonância magnética de alta resolução realizadas no sistema 1.5T ou 3.0T usando uma bobina de superfície phased array com: imagens sagitais T2 incluindo a borda anal e o sacro; imagens axiais oblíquas ponderadas em T2 adquiridas em um plano perpendicular ao longo eixo da parede retal guiadas pelas imagens sagitais; imagens coronais adquiridas paralelamente ao plano do canal anal. Campo de visão pequeno (16-18 cm), espessura de seção de 3 mm, tamanho de matriz aumentado e número aumentado de médias de sinal são necessários;

7. Critérios radiológicos definidores (centralizados):

1. Borda inferior do tumor ao nível (máx. 1cm de distância) ou abaixo do anel anorretal definido nas incidências sagital ou coronal;

2. mrT2, mrT3 (qualquer subclassificação)

3. mrN0-1 (≤3 gânglios linfáticos radiologicamente positivos)

4. mrEMVI: qualquer estado

5. mrMRF: qualquer estado

Critérios de Exclusão:

1. Gravidez

2. ECOG ≥3 ou KPS<70

3. Não quis consentir

4. Doença metastática (qualquer tipo; nódulos ilíacos internos e obturadores são considerados doença local e não doença metastática e, portanto, não serão considerados critérios de exclusão)

5. mrT4 ou mrN2

6 Irradiação pélvica anterior

7. Neuropatia de base

8. Recebendo tratamento com outra droga ou métodos anticancerígenos

9. Presença de doenças potencialmente fatais não controladas

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Código do estudo:

NCT05000697

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

julho / 2021

Data de finalização inicial:

abril / 2024

Data de finalização estimada:

abril / 2027

Número de participantes:

216

Aceita voluntários saudáveis?

Não