Rede de Alzheimer herdada dominantemente (DIAN)

A doença de Alzheimer (DA) hereditária dominante representa menos de 1% de todos os casos de DA e é um modelo importante para estudo porque as mutações responsáveis têm consequências bioquímicas conhecidas que se acredita estarem subjacentes à base patológica da doença. Três grandes hipóteses serão testadas:

• Primeiro, que existe um período de DA pré-clínica (pré-sintomática) em indivíduos destinados a desenvolver demência precoce (portadores de genes) que pode ser detectado por alterações nos fluidos biológicos e nos correlatos de neuroimagem em comparação com indivíduos que não desenvolverão demência de início precoce (não portadores).
• Em segundo lugar, porque todas as mutações causadoras identificadas para a DA afetam o processamento normal da proteína precursora de amilóide (APP) e aumentam os níveis cerebrais de beta-amilóide 42 (Aβ42), a sequência de alterações pré-clínicas inicialmente envolverá Aβ42 (produção e depuração; níveis reduzidos em líquido cefalorraquidiano [CSF]), seguido por evidência de deposição cerebral de Aβ42 (imagem amiloide), seguido por atividade metabólica cerebral (imagem funcional) e, finalmente, por atrofia regional (imagem estrutural).
• Finalmente, que o fenótipo da DA familiar sintomática de início precoce, incluindo o seu curso clínico, é semelhante ao da DA "esporádica" de início tardio.

Os seguintes objetivos específicos serão usados para testar essas hipóteses:

1. Manter o registro internacional DIAN estabelecido de indivíduos (MCs e não portadores (NC), sintomáticos e assintomáticos) que são filhos biológicos adultos de um pai afetado com APP, PSEN1 , ou mutação PSEN2 causando AD e avaliar os participantes a cada 2 anos com o protocolo DIAN uniforme.

2. Recrutar para o registro 50 novos participantes assintomáticos, tanto MCs quanto NCs, no Ano 1 do próximo período orçamentário para manter a coorte DIAN total em ~250 indivíduos. Esses novos participantes incluirão aqueles que são mais de 15 anos mais jovens do que a idade estimada de início sintomático (EAO) para explorar as primeiras alterações observáveis de biomarcadores da DA pré-clínica.

3. Manter o banco de dados DIAN integrado e o repositório de bioespécimes para disseminar dados e tecidos para investigadores qualificados (dentro e fora do DIAN) de maneira amigável e permitir análises dentro, entre e entre os vários domínios de dados que incluirão:

1. Em MCs assintomáticos (usando NCs como controles), determine a ordenação temporal e a taxa de alteração intraindividual em biomarcadores clínicos, cognitivos, de imagem e fluidos de DA antes da EAO

2. Em MCs sintomáticos, compare os fenótipos clínicos e neuropatológicos de ADAD com os de LOAD, usando conjuntos de dados como ADNI.

4. Utilizar a coorte DIAN e seu banco de dados e repositório de bioespécimes para apoiar novos estudos científicos, incluindo o uso da tecnologia de chip do exoma para examinar potenciais modificadores da idade no início dos sintomas. Prosseguir outras novas iniciativas científicas que são financiadas independentemente da concessão da DIAN, mas são conduzidas dentro da infraestrutura da DIAN sem nenhum custo para a DIAN, incluindo: Fibroblastos dérmicos e células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs), examinam substitutos de biomarcadores para neurogeração em CSF incluindo Visinin-likeprotein-1 ( VILIP-1), ensaio de semeadura de Tau, Stable Isotope Leucine Kinetics (SILK) em participantes do DIAN, determinam as espécies Abeta exatas subjacentes à patologia da DA usando espectrometria de massa, sequenciamento de exoma em todos os participantes do DIAN para procurar modificadores positivos e negativos de EYO e imagens amilóides cruzamento para [18F]florbetapir.

5. Fornecer aconselhamento genético a todos e quaisquer participantes do DIAN que desejem saber seu status de mutação e, para aqueles que decidirem saber seu status após o aconselhamento, fornecer testes genéticos por laboratórios aprovados pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) (ou seja, fora do DIAN ).

Critérios de inclusão:

• Consentimento informado por escrito obtido do participante e fonte colateral antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
• Maior de 18 anos (inclusive) e filho de afetado (clinicamente ou por testagem) em heredograma com mutação conhecida para ADAD.
• Comprometimento cognitivo normal a muito leve ou leve (intervalo de pontuação CDR 0-1,0). A inscrição primária se concentrará no recrutamento de crianças adultas assintomáticas que sejam mais de 15 anos mais jovens do que a idade estimada de início dos sintomas. A inscrição de novos participantes com comprometimento cognitivo moderado é permitida com a aprovação prévia do Centro de Coordenação DIAN.
• Tem duas pessoas que não são seus irmãos puros que podem servir como fontes colaterais para o estudo.
• Fluente em idioma aprovado pela Coordenação DIAN por volta do 6º ano (equivalente internacional) ou superior.

Critérios de Exclusão:

• Menor de 18 anos
• Doença médica ou psiquiátrica que interfira na conclusão das consultas iniciais e de acompanhamento
• Requer cuidados domiciliares
• Não tem ninguém que possa servir como informante do estudo

As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• National Institute on Aging (NIA)

Código do estudo:

NCT00869817

Tipo de estudo:

Observacional

Data de início:

janeiro / 2009

Data de finalização inicial:

julho / 2025

Data de finalização estimada:

julho / 2025

Número de participantes:

700

Aceita voluntários saudáveis?

Sim