Teste de um regime de seis meses de alta dose de rifampicina, alta dose de isoniazida, linezolida e pirazinamida versus um regime padrão de nove meses para o tratamento de adultos e adolescentes com meningite tuberculosa

Justificativa: TBM é uma doença devastadora com alto risco de mortalidade e morbidade neurológica grave. Embora dados recentes sugiram que aumentos significativos de dose em RIF podem melhorar os resultados em TBM, a mortalidade permanece alta e são necessárias estratégias de tratamento aprimoradas. Além disso, dados limitados estão disponíveis para orientar a duração do tratamento em adultos com TBM. O objetivo geral deste estudo aberto randomizado de Fase II é avaliar a farmacocinética, a segurança e os resultados longitudinais do tratamento de um regime otimizado de 6 meses de RIF de alta dose, INH de alta dose, LZD e PZA para o Regime SOC de 9 meses da OMS para o tratamento de TBM.

Objetivo primário: Determinar se um regime de altas doses de RIF, altas doses de INH, LZD e PZA melhora os resultados funcionais medidos pela Escala de Rankin modificada (mRS) em 48 semanas em comparação com o WHO SOC para o tratamento de TBM.

Projeto: Os participantes com TBM definitiva, provável ou possível serão randomizados para um dos dois braços do estudo abaixo e a randomização será estratificada por status de HIV e estágio da doença, conforme definido pelos critérios modificados do BMRC.

Braço A: RIF 35 mg/kg + INH 15 mg/kg + LZD 1200 mg + PZA 25 mg/kg por 2 semanas, seguido de RIF 35 mg/kg + INH 10 mg/kg + LZD 1200 mg + PZA 25 mg /kg por 6 semanas, e então RIF 35 mg/kg e INH 10 mg/kg por 16 semanas, para um total de 24 semanas de tratamento do estudo.

Braço B: OMS SOC: RIF 10 mg/kg + INH 5 mg/kg + EMB 20 mg/kg + PZA 25 mg/kg por 8 semanas, seguido de RIF 10 mg/kg e INH 5 mg/kg por 28 semanas , para um total de 36 semanas de tratamento do estudo. Até 15 mg/kg ou um máximo de 900 mg diários de RIF oral serão permitidos neste braço, a critério do médico.

Todos os participantes dos Braços A e B receberão piridoxina, enquanto recebem INH, e corticosteroides adjuvantes de acordo com a gravidade da doença por pelo menos 6 semanas.

Todos os participantes nos Grupos A e B serão acompanhados desde a randomização até a semana 72.

Procedimentos: As visitas do estudo incluirão histórico de intervalo, coleta de sangue para testes laboratoriais, triagem de neuropatia periférica, acuidade visual, visão de cores e teste visual de sensibilidade ao contraste para monitorar para EAs. A punção lombar será realizada para avaliação da microbiologia do LCR, LAM e outros biomarcadores. Haverá coleta e armazenamento opcionais de sangue e armazenamento do restante do LCR para testes futuros. A urina será obtida para avaliação do LAM. Serão realizadas avaliações farmacocinéticas de plasma e LCR. Os participantes serão submetidos à avaliação do estado funcional com o mRS e WHO DAS 2.0. Os participantes também serão avaliados com uma bateria neurocognitiva e questionário de depressão (PHQ-9).

Critérios de inclusão:

• Diagnóstico definitivo, provável ou possível de TBM em que o participante está sendo submetido a um curso completo de tratamento SOC anti-TB para TBM no ambiente de atendimento de rotina. LCR, imagem, laboratório e outros resultados usados para determinar TBM definitiva, provável ou possível podem ser de testes realizados como parte dos cuidados de rotina, desde que obtidos até 21 dias antes da entrada no estudo
• Pessoas com idade ≥15 anos
• Ausência de infecção por HIV-1, conforme documentado por qualquer teste rápido de HIV licenciado ou kit de teste imunoenzimático ou quimioluminescente (E/CIA) de HIV-1, dentro de 30 dias antes da entrada no estudo, OU
• infecção por HIV-1, documentada por qualquer teste rápido de HIV licenciado teste ou kit de teste HIV-1 E/CIA a qualquer momento antes da entrada e confirmado por um Western blot licenciado ou um segundo teste de anticorpo por um método diferente do HIV rápido inicial e/ou E/CIA, ou pelo antígeno HIV-1 ou HIV plasmático -1 Carga viral de RNA. Duas ou mais cargas virais de RNA de HIV-1 de >1.000 cópias/mL também são aceitáveis como documentação de infecção por HIV-1 ou documentação de diagnóstico de HIV no prontuário médico por um profissional de saúde
• Documentação dentro de 3 dias antes da entrada no estudo do estágio de doença usando BMRC TBMgrau:
• Grau I: Coma de Glasgow 15, sem déficits neurológicos focais
• Grau II: Coma de Glasgow 11-14 ou 15 com déficits neurológicos focais
• Grau III: Coma de Glasgow ≤10
• O seguinte valores laboratoriais obtidos 3 dias antes da entrada no estudo:
• Creatinina sérica ≤1,8 vezes o limite superior do normal (LSN)
• Hemoglobina ≥8,0 g/dL para homens, ≥7,5 g/dL para mulheres
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥600 /mm3
• Contagem de plaquetas ≥60.000/mm3
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤3 x LSN
• Bilirrubina total ≤2 x LSN
• Para participantes com potencial reprodutivo que não estiveram na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, sem menstruação nos 24 meses anteriores) ou participantes que não foram submetidos a esterilização cirúrgica, histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária, documentação de um resultado de teste de gravidez sérico ou urinário (positivo ou negativo; ver protocolo para exigência de sensibilidade do teste) dentro de 21 dias antes da entrada no estudo
• As participantes com documentação de um teste de gravidez positivo serão consentidas usando o formulário de consentimento para participantes grávidas.

Participantes com potencial reprodutivo com documentação de teste de gravidez negativo devem concordar em usar pelo menos uma forma aceitável de contracepção ou abster-se de atividade sexual que possa levar à gravidez durante o tratamento do estudo e por 30 dias após a interrupção do tratamento do estudo.

Participantes sem potencial reprodutivo ou cujo(s) parceiro(s) tenha(m) azoospermia documentada não são obrigados a usar métodos contraceptivos. Qualquer declaração de esterilidade autorreferida ou do parceiro deve ser registrada nos documentos de origem

• Capacidade e vontade do participante ou pai ou representante legal autorizado (para adolescentes ou participantes impossibilitados de fornecer consentimento) para fornecer consentimento informado/assentimento
• Capacidade cumprir os requisitos do protocolo na opinião do investigador do local

Critérios de exclusão:

• Mais de 14 dias cumulativos de medicamentos de primeira linha para TB, incluindo, entre outros, INH, RIF, EMB e PZA, recebidos até 90 dias antes do estudo entrada
• Infecção por TB resistente a medicamentos atual ou anterior conhecida (ou seja, resistência a um ou mais medicamentos de primeira linha para TB, incluindo, entre outros, INH, RIF, EMB, LZD e PZA)
• Alergia/sensibilidade conhecida ou qualquer hipersensibilidade a componentes das drogas do estudo para TB (INH, RIF, LZD, PZA e EMB) ou sua formulação
• Para participantes que podem se submeter a Breve Pesquisa de Neuropatia Periférica (BPNS) dentro de 21 dias antes da entrada no estudo, Grau 3 pontuação subjetiva de neuropatia periférica na BPNS E OU perda vibratória OU ausência de reflexos do tornozelo
• Uso concomitante esperado ou uso até 21 dias antes da entrada no estudo de inibidores da monoaminooxidase ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina, ou uso concomitante de qualquer outra droga com interação significativa com as drogas do estudo (Ver protocolo)
• Para participantes com HIV e virgens de TARV, início planejado de TARV durante as primeiras 4 semanas após a randomização
• Para participantes com HIV e em TAR que inclua um inibidor de protease, nevirapina ou outro ART proibido (ver protocolo), contraindicação para mudar para um regime alternativo aceitável (por exemplo, efavirenz, raltegravir em alta dose ou dolutegravir com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, conforme SOC local) antes de randomização. O tratamento da TB, incluindo os medicamentos do estudo, deve ser iniciado o mais rápido possível Q UEBRADELINHA - Contra-indicação para LP a critério do médico assistente (por exemplo, pressões desiguais entre os compartimentos intracranianos devido a lesão de massa, hidrocefalia não comunicante)
• Antígeno criptocócico positivo, coloração de Gram, cultura bacteriana ou outro resultado de teste obtido de uma amostra de LCR coletada até 21 dias antes da entrada como parte dos cuidados de rotina indicando infecção do SNC com um patógeno diferente de Mtb (por exemplo, meningite criptocócica, meningite bacteriana).

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Código do estudo:

NCT05383742

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

dezembro / 2023

Data de finalização inicial:

maio / 2027

Data de finalização estimada:

maio / 2027

Número de participantes:

330

Aceita voluntários saudáveis?

Não