Um ensaio clínico de Fase I usando células T autólogas geneticamente modificadas para expressar o receptor de antígeno quimérico (CAR) para o tratamento de pacientes com neoplasias linfoides B CD19 positivas refratárias ou recidivantes

Avaliaremos a segurança do MB-CART19.1 e determinaremos os níveis de dose recomendados para o ensaio clínico de Fase II. A avaliação da Dose de

começará nas Coortes 1 e 2 com Nível de Dose 1 (5x10e5 células CAR T/Kg) e na Coorte 3 com Nível de Dose 2 1x10e6 células CAR T/Kg), poupando o Nível de Dose 1 . Cada uma das coortes avaliará a segurança das células CAR-T.

Em cada dose de cada uma das três coortes serão tratados três 3 + 3 pacientes. Um determinado nível de dose será expandido para 6 pacientes se um paciente em 3 pacientes tratados com esse nível de dose específico desenvolver DLT. Uma vez que isso ocorra, outros escalonamentos de dose são interrompidos até que a dose tenha se mostrado segura na coorte expandida. Se 2 ou mais em uma coorte de 6 pacientes desenvolverem DLT, nenhum escalonamento adicional de dose será permitido, e o próximo nível de dose mais baixo será expandido para 6 pacientes no total. A dose mais alta entre os níveis de dose testados em que não mais do que um em cada seis pacientes experimenta DLT será considerada MTD. No Nível de Dose 3, três pacientes adicionais serão tratados, se nenhum DLT ocorrer. O Nível de Dose 0 será testado apenas se o Nível de Dose 1 não for tolerável.

Critérios de inclusão:

1. Os indivíduos devem ter LLA recidivante ou refratária, linfoma ou LLC tratados com pelo menos duas linhas de terapia. A doença deve ter progredido após o último esquema ou não ter obtido remissão parcial ou completa com o último esquema.

Indivíduos com leucemia linfoblástica aguda (Ph+ALL) positivos para o cromossomo Filadélfia Indivíduos que progrediram, tiveram doença estável ou recaíram após duas linhas de terapia, incluindo inibidores de tirosina quinase (TKIs).

Indivíduos com DLBCL devem ter progredido, ter MS ou recidiva após esquemas de tratamento inicial que incluem uma antraciclina e um anticorpo monoclonal anti-CD20.

Indivíduos com FL transformada, MZL ou LLC/SLL devem ter progredido, tido SD ou recidiva com doença transformada após o tratamento inicial para DLBCL.

Indivíduos com recaída ≥12 meses após a terapia devem ter progredido após o transplante autólogo ou serem inelegíveis para transplante autólogo.

2. 2. A doença do paciente deve ser positiva para CD19, seja por imuno-histoquímica ou por citometria de fluxo na última biópsia disponível.

3. Idade 2 a 70 anos.

4. Performance status: Adulto Sujeitos: ECOG ≤ 2 para pacientes ≥ 16 anos; Indivíduos < 16 anos de idade: lansky ≥ 50%

5. Funcionamento normal dos órgãos e da medula (tratamento de suporte é permitido de acordo com os padrões institucionais, ou seja, filgrastim, transfusão)

• Bilirrubina total ≤ 2; AST (SGOT) ≤ 5 vezes o limite superior do normal; ALT (SGTP) ≤ 5 vezes o limite superior do normal; Creatinina sérica ≤ 1,5; Oximetria de pulso >91% em ar ambiente; Sem dispneia ou dispneia leve (≤ Grau 1); Volume expiratório forçado em 1 s (VEF1)≥50% ou teste de difusão de monóxido de carbono (DLCO) ≥50% do nível previsto; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45% confirmada por ecocardiograma; Os sujeitos devem ter os seguintes parâmetros de função hematológica: Neutrófilos > 1000/uL; Contagem Absoluta de Linfócitos > 100/uL; Plaquetas ≥ 50.000/L O paciente não deve ser excluído se houver alteração dos parâmetros acima devido à infiltração de doença na medula espinhal;

6. Wash-out da terapia anterior - Pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, devem ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento em que o indivíduo está planejado para leucaférese, exceto para terapia de ponto de controle imunológico inibitório/estimulante sistêmico, que requer 5 meias-vidas, Blinatumomabe com 4 meses antes da infusão de CAR-T.

7. Para mulheres com potencial reprodutivo: usar um contraceptivo altamente eficaz por pelo menos 1 mês antes da triagem e concordar em usar um método durante a participação no estudo e por mais 4 meses após o término da administração de células CAR T.

8. Os sujeitos devem ter capacidade de compreensão e disponibilidade para assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.

Critérios de Exclusão:

1. Transplante autólogo dentro de 6 semanas após a infusão planejada de células CAR-T;

2. Histórico de transplante alogênico de células-tronco 4 meses antes da infusão de células CAR T.

3. Uso de terapia imunossupressora;

• Os pacientes devem ter completado a terapia de imunossupressão; A corticoterapia sistêmica deve ser interrompida mais de 72 horas após a infusão; Medicamentos sistêmicos para doença do enxerto contra o hospedeiro devem ser suspensos pelo menos 4 semanas antes da infusão;

4. Presença de doença do enxerto contra o hospedeiro Grau ≥ 2;

5. Receber tratamento com células CAR T fora deste protocolo;

6. Sistema nervoso central ativo ou envolvimento meníngeo por tumor. Indivíduos com metástases cerebrais não tratadas/doença do SNC serão excluídos deste estudo clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. remissão documentada por avaliação do líquido cefalorraquidiano e ressonância magnética com contraste por pelo menos 90 dias antes do registro.

7. História de malignidade ativa que não seja câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ (por exemplo, colo do útero, bexiga, mama).

8. Infecção pelo HIV; HTLV

9. Indivíduos com doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, anormalidades pulmonares ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

10. Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo porque a terapia com células CAR-T pode estar associada ao potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos.

11. Evidência de mielodisplasia ou anormalidade citogenética indicativa de mielodisplasia em qualquer biópsia de medula óssea antes do início da terapia

12. Estado sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C. Os pacientes que são positivos para anticorpo central da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo da hepatite C devem ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição. (Pacientes positivos para PCR serão excluídos.)

13. Condições médicas graves e/ou potencialmente fatais

14. Pacientes com histórico de patologia do SNC clinicamente relevante, como epilepsia, distúrbios convulsivos, paresia, afasia, doença cerebrovascular descontrolada, lesões cerebrais graves, demência e Mal de Parkinson.

15. História de doença autoimune (ou seja, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico) com necessidade de medicação imunossupressora em 6 meses.

16. Hipersensibilidade a qualquer medicamento ou seus ingredientes/impurezas que seja programada ou provavelmente administrada durante a participação no estudo, por exemplo, como parte do protocolo obrigatório de linfodepleção, pré-medicação para infusão, medicação de resgate/terapias de resgate para toxicidades relacionadas ao tratamento;

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Miltenyi Biotec, Inc.

Código do estudo:

NCT05705570

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

março / 2023

Data de finalização inicial:

maio / 2023

Data de finalização estimada:

dezembro / 2028

Número de participantes:

30

Aceita voluntários saudáveis?

Não