Um estudo de PBFT02 em pacientes com demência frontotemporal e mutações de progranulina (FTD-GRN)

PBFT02 é um vetor viral adeno-associado sorotipo 1 portador de GRN, o gene que codifica a progranulina humana, formulado como uma solução para injeção na cisterna magna. Este é um estudo intervencional global, multicêntrico, aberto, de braço único e escalonamento de dose de PBFT02 administrado como uma dose única administrada na cisterna magna a pacientes com FTD-GRN. Indivíduos com idade ≥ 35 e ≤ 75 anos com FTD-GRN sintomático precoce podem ser incluídos no estudo.

Dois níveis de dosagem de PBFT02 serão estudados em pacientes com FTD-GRN. O estudo incluirá sequencialmente 2 coortes. Uma terceira coorte de nível de dose opcional pode ser inscrita com base nos resultados das duas primeiras coortes.

Este é um estudo de 5 anos, com um estudo principal de 2 anos, seguido de uma extensão de segurança de 3 anos.

Critérios de inclusão:

1. Documentado como portador da mutação GRN patogênica

2. Diagnóstico clínico de demência frontotemporal

3. Ter um informante/cuidador confiável (e informante/cuidador de apoio) que fale pessoalmente ou veja o indivíduo pelo menos uma vez por semana

4. Viver na comunidade (ou seja, não numa casa de repouso); a residência assistida pode ser permitida a critério do investigador

Critérios de Exclusão:

1. Classificação da mutação GRN como "não patogênica", "variante benigna provável", "variante benigna" ou "natureza patogênica incerta"

2. Tratamento prévio com qualquer terapia genética. Quaisquer outras terapias com o potencial de alterar os níveis de PGRN devem ser eliminadas por pelo menos 5 meias-vidas antes da entrada neste estudo

3. Portador da mutação GRN homozigótica

4. Escore na Escala Isquêmica de Hachinski modificada por Rosen > 7

5. Presença conhecida de uma lesão cerebral estrutural (por exemplo, tumor, infarto cortical) que poderia explicar razoavelmente os sintomas em um indivíduo sintomático

6. Presença conhecida de uma mutação causadora de DA em PSEN1, PSEN2 ou APP com base no histórico de teste genético (se realizado)

7. Histórico anterior de encefalopatia de Korsakoff, dependência grave de álcool ou substância (dentro de 5 anos do início da demência), exceto quando o início do aumento do consumo de álcool ocorre no momento do início da doença FTD

8. História de deficiência não tratada de vitamina B12

9. Presença de hipotireoidismo não tratado ( hormônio estimulante da tireoide [TSH] > LSN e T4 livre < LLN)

10. eGFR ≤ 30 ml/min (calculado usando o CKD -Equação EPI)

11. Alanina aminotransferase [ALT] ou aspartato aminotransferase [AST] > 2 × LSN, ou totalbilirrubina > LSN)

12. Insuficiência respiratória que requer oxigênio suplementar

13. Incapacidade de fornecer consentimento total ou falta de um cuidador legalmente autorizado com contato adequado que possa fornecer consentimento

14. Qualquer contra-indicação para ressonância magnética ou punção lombar (PL) (por exemplo, infecção local, história de trombocitopenia, coagulopatia)

15. Qualquer contra-indicação para o procedimento de administração ICM

16. Condições médicas ou laboratoriais ou anormalidades dos sinais vitais que aumentariam o risco de complicações de injeção intra-cisterna magna, anestesia, LP e/ou ressonância magnética (por exemplo, febre, hipóxia, taquicardia ou evidência de infecção ativa)

17. Estado imunocomprometido

18. Sensitivo axonal periférico neuropatia

19. Recepção de uma vacina dentro de 14 dias após a administração

20. Um positivo resultado do teste para vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da leucemia de células T humanas (HTLV) tipo 1 ou tipo 2, ou hepatite B ou C; um teste positivo para Mycobacterium tuberculosis dentro de 1 ano ou determinado na triagem

21. Neoplasia maligna (exceto câncer de pele localizado) ou uma história documentada de síndrome de câncer hereditário

22. Qualquer doença concomitante que, na opinião do investigador, possa causar comprometimento cognitivo não relacionado a Mutações GRN, incluindo outras causas de demência, neurossífilis, hidrocefalia, acidente vascular cerebral, doença isquêmica de pequenos vasos, hipotireoidismo descontrolado ou deficiência de vitaminas

23. História atual ou recente de ideação suicida clinicamente significativa nos últimos 6 meses

24. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez sérico positivo na visita de triagem, um resultado sérico positivo no Dia 1 antes da administração do produto experimental ou falta de vontade de fazer testes de gravidez adicionais durante o estudo. Mulheres com potencial para engravidar devem usar um método anticoncepcional altamente eficaz ou manter abstinência até 90 dias após a dose. preservativo/diafragma usado com espermicida) ou abstinência desde a data da triagem até 90 dias após a dose

27. Qualquer condição (por exemplo, histórico de qualquer doença, evidência de qualquer doença atual, qualquer achado no exame físico ou qualquer anormalidade laboratorial) que, na opinião do investigador, colocaria o sujeito em risco indevido ou interferiria na avaliação do produto sob investigação ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo

28. Qualquer doença aguda que requeira hospitalização dentro de 30 dias após a inscrição

29. Falha no cumprimento do protocolo- critérios de teste de coagulação especificados:

• Contagem de plaquetas acima de 100.000 por uL
• INR menor que 1,5
• aPTT menor que 40 segundos

30. Uso de anticoagulantes nas 2 semanas anteriores à triagem, ou uso antecipado de anticoagulantes durante o estudo. Terapias antiplaquetárias podem ser aceitáveis

31. Hipersensibilidade ou contra-indicações ao uso de corticosteroides

32. Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao PBFT02 ou a qualquer um de seus ingredientes ou a compostos intimamente relacionados

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Código do estudo:

NCT04747431

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

setembro / 2021

Data de finalização inicial:

agosto / 2024

Data de finalização estimada:

agosto / 2027

Número de participantes:

15

Aceita voluntários saudáveis?

Não