Critérios de inclusão:
Critérios de inclusão na triagem:
- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado antes de qualquer procedimento exigido pelo estudo.
- Diagnóstico de Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) feito pelo menos 6 meses antes da triagem, de acordo com os Critérios da European League Against Rheumatism/American College ofRheumatology.
- Pontuação modificada do Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000 (mSLEDAI-2K) ≥ 6 e pontuação clínica mSLEDAI-2K ≥ 4 com pelo menos 2 pontos para manifestações musculoesqueléticas ou mucocutâneas (ou seja, miosite, artrite, erupção cutânea, alopecia, úlceras mucosas) . A pontuação mSLEDAI-2K não inclui “leucopenia”.
- British Isles Lupus Assessment Group-2004 (BILAG) Grau B em ≥ 2 sistemas de órgãos ou aBILAG Grau A em ≥ 1 sistema de órgãos.
- Pontuação da Avaliação Global do Médico (PGA) ≥ 1,0 em escala visual analógica de 0 a 3.
- Atualmente em tratamento com um ou mais dos seguintes medicamentos de base para LES:
- Antimaláricos (≤ 400 mg/dia de hidroxicloroquina, ≤ 500 mg/dia de cloroquina, ≤ 100 mg/dia de quinacrina).
- Micofenolato de mofetil (≤ 2 g/dia) / ácido micofenólico (≤1,44 g/dia).
- Azatioprina (≤ 2 mg/kg/dia).
- Metotrexato (≤ 25 mg/semana).
- Corticoide Oral (ACO):
- se o ACO for a única medicação de base para LES: ≥ 7,5 mg/dia e ≤ 30 mg/dia de prednisona ou equivalente.
- caso o ACO não seja a única medicação de base para LES: ≤ 30 mg/dia de prednisona ou equivalente.
- Belimumabe (≤10 mg/kg a cada 4 semanas por via intravenosa [iv], ou 200 mg/semana por via subcutânea [sc]).
O tratamento com antimaláricos, micofenolato mofetil, ácido micofenólico, azatioprina, metotrexato ou belimumabe deve ter sido iniciado pelo menos 90 dias antes da Triagem. O tratamento com OCS deve ter sido iniciado pelo menos 30 dias antes da triagem.
• Para mulheres em idade fértil (WoCBP):
- Teste sérico de gravidez negativo na Triagem.
- Acordo para realização de testes mensais de urina para gravidez a partir da Randomização até 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.
- Acordo para usar um método contraceptivo altamente eficaz desde a Triagem (Visita 1) até 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.
Critérios de inclusão na randomização:
- Pontuação clínica mSLEDAI-2K ≥ 4 com pelo menos 2 pontos para manifestações musculoesqueléticas ou mucocutâneas (isto é, miosite, artrite, erupção cutânea, alopecia, úlceras mucosas).
- BILAG Grau B em 2 ou mais sistemas orgânicos ou BILAG Grau A em 1 ou mais sistemas orgânicos.
- Pontuação PGA ≥ 1,0 na escala visual analógica de 0 a 3.
- Presença de pelo menos um dos seguintes biomarcadores de evidência sorológica de LES ativo (em amostra de triagem medida pelo laboratório central):
- Anticorpos anti-dsDNA elevados acima do normal,
- Anticorpos antinucleares com título de pelo menos 1: 160,
- Anticorpo anti-Smith elevado acima do normal.
- Atualmente tratado com um ou mais dos seguintes medicamentos de base para LES que devem ser estáveis por pelo menos 30 dias antes da Randomização (exceto ACO, que deve ser melhorável por pelo menos 15 dias antes da Randomização):
- Antimaláricos (≤ 400 mg/ hidroxicloroquina dia, ≤ 500 mg/dia cloroquina, ≤ 100 mg/dia quinacrina);
- Micofenolato de mofetil (≤ 2 g/dia) / ácido micofenólico (≤ 1,44g/dia);
- Azatioprina (≤ 2 mg/kg/dia);
- Metotrexato (≤ 25 mg/semana);
- ACO:
- se ACO for a única medicação de base para LES: ≥ 7,5 mg/dia e ≤ 30 mg/dia de prednisona ou equivalente.
- caso o ACO não seja a única medicação de base para LES: ≤ 30 mg/dia de prednisona ou equivalente.
- Belimumabe (≤ 10 mg/kg a cada 4 semanas iv ou ≤ 200 mg/semana sc).
- WoCBP deve apresentar teste de gravidez de urina negativo na Randomização. Principais critérios de exclusão de QUEBRADELINHA:
- Grávidas, planejando engravidar até a Visita Final de Estudo, ou lactantes.
- Lúpus ativo grave do sistema nervoso central ou LES neuropsiquiátrico ativo grave ou instável incluindo, mas não se limitando a: meningite asséptica; vasculite cerebral; mielopatia; síndromes desmielinizantes (polirradiculopatia desmielinizante inflamatória ascendente, transversal, aguda); estado confuso agudo; nível de consciência prejudicado; psicose; acidente vascular cerebral agudo ou síndrome de acidente vascular cerebral; neuropatia craniana; estado de mal epiléptico; ataxia cerebelar; ou mononeurite multiplex:
- Isso tornaria o sujeito incapaz de compreender completamente o TCLE; OU
- Quando, na opinião do investigador/delegado, o padrão de atendimento especificado pelo protocolo for insuficiente e o uso de uma abordagem terapêutica mais agressiva, como adição de ciclofosfamida iv e/ou terapia com pulso corticosteróide (CS) iv em altas doses ou outros tratamentos não permitidos no protocolo são indicados.
- Diagnóstico de doença mista do tecido conjuntivo ou qualquer história de síndromes de sobreposição de LES com psoríase, artrite reumatoide, artrite erosiva, esclerodermia, hepatite autoimune ou doença tireoidiana autoimune não controlada.
- História ou presença de bloqueio atrioventricular Mobitz tipo II ou terceiro grau, síndrome do nó sinusal, bradicardia sintomática ou síncope associada a distúrbios cardíacos.
- Indivíduos que sofreram infarto do miocárdio, angina de peito instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, trombose vascular, insuficiência cardíaca descompensada com necessidade de hospitalização ou insuficiência cardíaca definida pela Classe III/IV da New York Heart Association nos 6 meses anteriores à triagem.
- Frequência cardíaca de repouso < 50 bpm medida pelo ECG de 12 derivações na Triagem ou na Randomização.
- Intervalo QT elevado corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo > 470 ms (mulheres) / > 450 ms (homens) na Triagem ou na Randomização.
- História ou presença de doença respiratória grave ou fibrose pulmonar, com base na história médica, função pulmonar e radiografia de tórax (ou tomografia computadorizada conforme diretrizes locais), realizada na Triagem ou nos 6 meses anteriores à Triagem.
- História de asma brônquica clinicamente relevante ou doença pulmonar obstrutiva crônica que necessitou de tratamento com CS oral ou parenteral por mais de 2 semanas no total nos últimos 6 meses anteriores à Triagem.
- História ou presença de malignidade (exceto carcinoma basocelular excisado cirurgicamente e não recorrente, carcinoma espinocelular ou carcinoma cervical), doença linfoproliferativa ou história de irradiação linfóide total nos 10 anos anteriores à triagem.
- Presença de edema macular ou uveíte ativa detectada por tomografia de coerência óptica (OCT) durante triagem.
- História de doença hepática ou biliar crônica (exceto Síndrome de Gilbert) ou indivíduos com alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase > 3 × Limite Superior do Normal (LSN) ou bilirrubina total > 1,5 × LSN (a menos que no contexto de Síndrome de Gilbert conhecida).
- Anormalidade hematológica significativa na avaliação de triagem:
- contagem de linfócitos < 500 /μL (0,5 × 10^9/L);
- hemoglobina < 7 g/dL;
- contagem de leucócitos < 2.000/μL (2,0 × 10^9/L); ou
- plaquetas < 25.000/μL (25 × 10^9/L).
- Taxa de filtração glomerular estimada < 15 mL/min/1,73 m^2.
- Tratamento com os seguintes medicamentos dentro de 15 dias ou 5 meias-vidas da medicação (o que for maior) antes da Randomização:
- β-bloqueadores, diltiazem, verapamil, digoxina, digitoxina ou qualquer outro antiarrítmico ou de frequência cardíaca -redução da terapia sistêmica.
- Medicamentos prolongadores do intervalo QT com risco conhecido de torsade de pointes independente de indicação.
- Tratamento com os seguintes medicamentos dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas da medicação (o que for maior) antes da Randomização:
- Ciclofosfamida, ciclosporina, voclosporina, tacrolimus, sirolimus, etc.
- Pulso metilprednisolona.
- Vacinação com vacinas vivas (incluindo vacinas vivas para COVID-19).
- CS intra-articular, intramuscular ou iv nas 6 semanas anteriores à Randomização.
- Tratamento com os seguintes medicamentos dentro de 90 dias ou 5 meias-vidas da medicação (o que for maior) antes da Randomização:
- Leflunomida.
- imunoglobulinas iv.
- Tratamento com qualquer agente sob investigação dentro de 90 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for maior) antes da Randomização.
- Tratamento com agentes biológicos depletores de células B (por exemplo, rituximabe ou ocrelizumabe) ou agentes imunossupressores biológicos (por exemplo, antifator de necrose tumoral [TNF], terapias anti-interleucina [IL]-1, anti-IL6), dentro de 12 meses antes da randomização.
- Tratamento com anifrolumabe nos 6 meses anteriores à Randomização.
- Tratamento com qualquer um dos seguintes medicamentos a qualquer momento antes da triagem:
- Alemtuzumab,
- Moduladores do receptor de esfingosina-1-fosfato (por exemplo, fingolimod),
- Indivíduos previamente randomizados para cenerimod ou placebo em qualquer ensaio envolvendo cenerimod.
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