Efeitos pleiotrópicos da dapagliflozina em pacientes com síndromes coronarianas agudas

Desenho do estudo: Estudo clínico unicêntrico, prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de grupos paralelos. Resultado Primário QUEBRADELINHA: Comparar a agregação plaquetária nos grupos dapagliflozina e placebo pelo teste Multiplate Analyzer® (utilizando ADP como agonista) em pacientes hospitalizados com diagnóstico de IAM dentro de sete dias de evolução, em uso de terapia antiplaquetária dupla com ácido acetilsalicílico (AAS). ) e um ADP antiplaquetário, 48 ± 12 horas após início do tratamento com dapagliflozina/placebo. Devido à rápida absorção oral do medicamento, atingindo concentração plasmática máxima após 2 horas e como sua farmacocinética não se altera com alimentos ou outras medicações concomitantes, nossa hipótese é que possa haver um efeito antiplaquetário que possa ser detectado precocemente

Outras análises exploratórias :

1. comparar o peptídeo natriurético tipo B (BNP) e os biomarcadores de troponina entre os grupos dapagliflozina e placebo aos 30 (± 5) dias após a randomização;

2. Correlação entre níveis de proteína C reativa ultrassensível (PCR-us) e agregabilidade plaquetária;

3. Comparar os níveis de PCRas nos grupos dapagliflozina e placebo aos 30 (± 5) dias;

4. Comparar o tamanho do IAM avaliado pelo pico de massa de CK-MB e troponina nos grupos dapagliflozina e placebo;

5. Comparar o comportamento da glicemia nos grupos dapagliflozina e placebo, levando em consideração os seguintes parâmetros: cálculo da média glicêmica (±DP) dos exames de glicemia capilar (exames laboratoriais remotos) durante 48 horas após a randomização; glicemia abaixo de 70 mg/dl) e hipoglicemia grave(glicemia abaixo de 40 mg/dl) durante a internação; cálculo da média de insulina utilizada nas 48 horas após a randomização;

6. Comparar, nos grupos dapagliflozina e placebo, os níveis de creatinina, ureia e hematócrito analisados ​​imediatamente após a randomização e antes do início do tratamento e 30 (± 5) dias após a randomização;

7. Teste de transferência lipídica de nanoemulsão artificial para HDL nos grupos dapagliflozina e placebo na inclusão e 30 (± 5) dias após a randomização: amostras de plasma EDTA em um volume de 200 μL serão incubadas com 50 μL de nanoemulsão artificial em ésteres de 3H-colesterol e fosfolipídios 14C ou com colesterol 14C e triglicerídeos 3H livres. Após 1h em agitação do banho a 37 ºC, será adicionado à incubação o reagente de precipitação composto por 250 μL da solução com 0,02% de sulfato de dextrana (50.000 MW) e 0,3 mol/L de MgCl2, que será então misturado por 30 segundos e centrifugado por 10 min (3000g). Finalmente, 250 μL do sobrenadante são transferidos para frascos de contagem contendo 5 μL de solução de cintilação (Packard BioScience, Groeningen, Holanda) e a radioatividade medida com um analisador de cintilação líquida Packard modelo TR 1600 (Palo Alto, CA). Amostras de plasma em branco serão substituídas por 200 μL de solução TRIS. Os resultados da transferência radioativa da nanoemulsão para HDL serão expressos como % da radioatividade total incubada encontrada no sobrenadante contendo HDL.

8. Comparar a diurese obtida durante 48 horas após randomização na Unidade de Terapia Intensiva Coronariana, nos grupos dapagliflozina e placebo.

9. Comparar, nos grupos dapagliflozina e placebo, modulação autonômica, controle autonômico vascular e avaliação do controle barorreflexo por meio de eletrocardiograma de 10 minutos, após inclusão e antes do início do tratamento, e 30 (± 5) dias após a randomização.

Analisar o objetivo primário do estudo nos seguintes subgrupos pré-especificados:

1. obesos (IMC ≥ 30 Kg/m2) e não obesos;

2. sexo masculino e feminino;

3. idosos (≥ 65 anos) e não idosos;

4. fumantes e não fumantes;

5. tempo de diagnóstico de diabetes (≥ ou < 10 anos);

6. glicemia basal ≥ 125 mg/dL e < 125 mg/dL;

7. Hemoglobina glicada (HbA1c) ≤ 9,0% e > 9,0%;

8. uso de clopidogrel ou ticagrelor;

9. tratamento realizado para evento coronariano agudo: intervenção coronariana percutânea ou tratamento clínico;

10. fração de ejeção ≤ 40% e > 40%.

11. Diabéticos e não diabéticos

12. Início dos sintomas ≤ 72 horas e > 72 horas

Plano de estudo: Os pacientes elegíveis serão inscritos nos primeiros sete dias do início dos sintomas. Após assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, serão coletados exames laboratoriais, conforme previamente especificado na metodologia. Posteriormente, os pacientes serão randomizados para usar dapagliflozina ou placebo de forma duplo-cega. A randomização será realizada por meio do programa Graphipad®, com distribuição de frascos numerados contendo a medicação do estudo (comprimidos de dapagliflozina 10 mg ou equivalente placebo), aleatoriamente entre os dois grupos. Todos os pacientes deverão estar em uso de dupla antiagregação plaquetária e os resultados serão estratificados pelo tipo de tratamento realizado para IAM. A medicação do estudo, uma vez iniciada, será mantida até a avaliação plaquetária final, agendada para 30 dias, ser realizada. Os demais medicamentos, incluindo outros antidiabéticos orais e insulina, serão utilizados de acordo com as rotinas da instituição, exceto os medicamentos proibidos, conforme estabelecido nos critérios de exclusão. Após o término do estudo, os envelopes lacrados serão abertos para identificação dos códigos de cegamento.

Controle glicêmico: De acordo com as rotinas institucionais, será utilizado o valor de corte de 140 mg/dL em duas glicemias capilares sequenciais como limite para início do tratamento com insulina subcutânea. Pacientes cujo controle do diabetes não for adequado, evidenciado por valor de glicemia capilar mantido superior a 250 mg/dL, receberão o protocolo de insulina intravenosa, também de acordo com as rotinas institucionais (resumo abaixo). A meta de HbA1c será de < 7,5%.

Critérios de inclusão:

1. Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos (mulheres em idade fértil devem ter teste de gravidez negativo)

2. Em uso rotineiro de terapia antiplaquetária dupla com AAS mais antagonista do receptor ADP, de acordo com rotinas institucionais;

3. Infarto agudo do miocárdio, com ou sem supradesnivelamento do segmento ST (STEMI/NSTEMI) definido de acordo com a 4ª Definição Universal de Infarto Agudo do Miocárdio, com até 7 dias de evolução desde o início dos sintomas;

4. Assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Critérios de exclusão:

1. Tratamento atual ou recente (dentro de 24 meses) com pioglitazona e/ou uso de pioglitazona por um total de 2 anos ou mais durante a vida em qualquer momento;

2. Tratamento atual ou recente (até 12 meses) com rosiglitazona;

3. Uso crônico (>15 dias consecutivos) de qualquer inibidor de SGLT2 no momento da internação;

4. Uso crônico (>30 dias consecutivos) de esteroide oral em dose equivalente a toprednisolona ≥10 mg (por exemplo, betametasona ≥1,2 mg, dexametasona ≥1,5 mg, hidrocortisona ≥40 mg) por dia;

5. PA sistólica > 180 ou PA diastólica > 100 mmHg na randomização;

6. Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1, MODY (diabetes mellitus de início na maturidade dos jovens) ou diabetes mellitus secundário a endocrinopatias diversas, ressecção pancreática, medicação, neoplasia pancreática ou pancreatite crônica;

7. História de câncer de bexiga ou história de radioterapia na parte inferior do abdômen ou pelve a qualquer momento;

8. História de qualquer outra doença maligna nos últimos 5 anos (com exceção de cânceres de pele não melanoma tratados com sucesso);

9. Cistite crônica e/ou infecções urinárias de repetição (3 ou mais no último ano);

10. Qualquer condição que, na opinião do Investigador, possa tornar o participante da pesquisa inapto para completar o estudo, incluindo, mas não se limitando a, doença cardiovascular (KILLIP > 2, Forester modificado > IIa, arritmias ventriculares recorrentes) ou não cardiovascular (por exemplo, , malignidade ativa diferente de carcinoma basocelular, cirrose, doença pulmonar crônica, doença autoimune grave);

11. Gravidez ou lactação;

12. Participação ativa em outro ensaio clínico

13. Pacientes com choque séptico ou descompensação glicêmica grave necessitando de uso de insulina EV no momento da randomização;

14. TGP/ALT (Alanina Amino Transferase) >3x o limite superior de normalidade (LSN) ou bilirrubina total >2,5 x LSN;

15. Taxa de filtração glomerular (TFG) estimada < 45 ml/min/1,73m², calculada por MDRD, ou transplante de rim;

16. Trombofilias ou trombocitose conhecidas;

17. Discrasias sanguíneas ou qualquer distúrbio que cause hemólise, previamente conhecido;

18. Anormalidade hematológica (Hb ≤ 11g/dL ou > 17g/dL, leucócitos ≤ 4.500/mm³ ou >11.000/mm³, contagem de plaquetas < 150.000/mm³ ou > 450.000/mm³)

Casuística: Para calcular o tamanho da amostra, o foram levadas em consideração as seguintes premissas:

1. Agregabilidade de 482,61 ± 231,82 (área sob a curva AUC) em estudo prévio de pacientes com SCA em uso de dupla antiagregação com EAA e clopidogrel;

2. diferença estimada 33% menor no grupo dapagliflozina (323,35 ± 231,82 AUC);

3. alfa de 0,05 e poder estatístico de 80%. Com base nessas informações, o tamanho da amostra foi calculado em 70 pacientes e, para compensar eventuais perdas de seguimento, 80 pacientes (40 em cada grupo) serão incluídos neste projeto.

Critérios de inclusão:

• Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos (mulheres em idade fértil deverão apresentar teste de gravidez negativo);
• Em uso rotineiro de terapia antiplaquetária dupla com AAS mais antagonista do receptor ADP, conforme rotina institucional;
• Infarto agudo do miocárdio, com ou sem supradesnivelamento do segmento ST (STEMI/NSTEMI) definido de acordo com a 4ª Definição Universal de Infarto Agudo do Miocárdio, com até 7 dias de evolução do início dos sintomas;
• Assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Critérios de exclusão:

• Tratamento atual ou recente (dentro de 24 meses) com pioglitazona e/ou uso de pioglitazona por um total de 2 anos ou mais durante a vida em qualquer momento;
• Tratamento atual ou recente (até 12 meses) com rosiglitazona;
• Uso crônico (>15 dias consecutivos) de qualquer inibidor de SGLT2 no momento da internação;
• Uso crônico (>30 dias consecutivos) de esteroide oral em dose equivalente a toprednisolona ≥10 mg (ex.: betametasona ≥1,2 mg, dexametasona ≥1,5 mg, hidrocortisona ≥40 mg) por dia;
• PA sistólica > 180 ou PA diastólica > 100 mmHg na randomização;
• Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1, MODY (diabetes mellitus de início na maturidade dos jovens) ou diabetes mellitus secundário a endocrinopatias diversas, ressecção pancreática, medicamentosa, neoplasia pancreática ou pancreatite crônica;
• História de câncer de bexiga ou história de radioterapia no baixo ventre ou pelve em qualquer momento;
• História de qualquer outra doença maligna nos últimos 5 anos (com exceção de cânceres de pele não melanoma tratados com sucesso);
• Cistite crônica e/ou infecções urinárias de repetição (3 ou mais no último ano);
• Qualquer condição que, na opinião do Investigador, possa tornar o participante da pesquisa inapto para completar o estudo, incluindo, mas não se limitando a, doença cardiovascular (KILLIP > 2, Forester modificado > IIa, 35 arritmias ventriculares recorrentes) ou não cardiovascular (por exemplo, , malignidade ativa diferente de carcinoma basocelular, cirrose, doença pulmonar crônica, doença autoimune grave);

– Gravidez ou lactação;

• Participação ativa em outro ensaio clínico
• Pacientes com choque séptico ou descompensação glicêmica grave necessitando de uso de insulina EV no momento da randomização;
• TGP/ALT (Alanina Amino Transferase) >3x o limite superior da normalidade (LSN) ou bilirrubina total >2,5 x LSN;
• Taxa de filtração glomerular (TFG) estimada < 45 ml/min/1,73m², calculada por MDRD, ou transplante de rim;
• Trombofilias ou trombocitoses conhecidas;
• Discrasias sanguíneas ou qualquer distúrbio que cause hemólise, previamente conhecido;
• Alteração hematológica (Hb ≤ 11g/dL ou > 17g/dL, leucócitos ≤ 4.500/mm³ ou >11.000/mm³, contagem de plaquetas <150.000/mm³ ou > 450.000/mm³)

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Código do estudo:

NCT06286878

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

dezembro / 2021

Data de finalização inicial:

dezembro / 2024

Data de finalização estimada:

julho / 2025

Número de participantes:

80

Aceita voluntários saudáveis?

Não