Estudo da eficácia de pacientes com LMC-CP tratados com ABL001 versus bosutinibe, previamente tratados com 2 ou mais TKIs

Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 para asciminibe 40 mg BID ou bosutinibe 500 mg QD. A randomização foi estratificada pela resposta citogenética principal (MCyR) na triagem. Aos pacientes com falha documentada do tratamento (especificamente atendendo aos critérios de falta de eficácia adaptados das recomendações do ELN de 2013) durante o tratamento com bosutinibe foi oferecida a opção de mudar para o tratamento com asciminibe dentro de 96 semanas após o último paciente ter sido randomizado para o estudo.

Critérios de inclusão:

Pacientes do sexo masculino ou feminino com diagnóstico de CML-CP ≥ 18 anos de idade

Os pacientes devem atender a todos os seguintes valores laboratoriais na consulta de triagem:

• < 15% de blastos no sangue periférico e na medula óssea
• < 30% de blastos mais promielócitos no sangue periférico e na medula óssea
• < 20% de basófilos no sangue periférico
• ≥ 50 x 109/L (≥ 50.000/mm3) plaquetas
• Trombocitopenia transitória relacionada à terapia prévia (< 50.000/mm3 para ≤ 30 dias antes da triagem) é aceitável
• Sem evidência de envolvimento leucêmico extramedular, com exceção de hepatoesplenomegalia

BCR-ABL1 ratio > 0,1% IS segundo laboratório central no exame de triagem para pacientes intolerantes à terapia mais recente com TKI

Tratamento prévio com um mínimo de 2 TKIs de sítio de ligação de ATP anteriores (ou seja, imatinibe, nilotinibe, dasatinibe, radotinibe ou ponatinibe)

F ailure (adaptado de 2013 ELN Guidelines Bacarrani 2013) ou intolerância à terapia TKI mais recente no momento da triagem

• A falha é definida para pacientes com LMC-CP (CP no momento do início da última terapia) como segue. Os pacientes devem atender a pelo menos 1 dos seguintes critérios.
• Três meses após o início da terapia: Sem CHR ou > 95% Ph+ metáfases
• Seis meses após o início da terapia: relação BCR-ABL1 > 10% IS e/ou > 65% Ph+metáfases
• Doze meses após início da terapia: relação BCR-ABL1 > 10% IS e/ou > 35% Ph+metáfases
• A qualquer momento após o início da terapia, perda de CHR, CCyR ou PCyR
• A qualquer momento após o início da terapia, o desenvolvimento de novas mutações BCR-ABL1 que potencialmente causem resistência ao tratamento em estudo
• A qualquer momento após o início da terapia, perda confirmada de MMR em 2 testes consecutivos, dos quais um deve ter relação BCR-ABL1 ≥ 1% É
• Em a qualquer momento após o início da terapia, novas anormalidades cromossômicas clonais em células Ph+: CCA/Ph+
• Intolerância é definida como:
• Intolerância não hematológica: Pacientes com toxicidade grau 3 ou 4 durante o tratamento, ou com tox persistente grau 2 icity, sem resposta ao manejo ideal, incluindo ajustes de dose (a menos que a redução da dose não seja considerada no melhor interesse do paciente se a resposta já estiver abaixo do ideal)
• Intolerância hematológica: Pacientes com toxicidade grau 3 ou 4 (contagem absoluta de neutrófilos [ANC] ou plaquetas) enquanto em terapia recorrente após redução da dose para as doses mais baixas recomendadas pelo fabricante

Critérios de exclusão:

Presença conhecida da mutação T315I ou V299L em qualquer momento antes da entrada no estudo Segunda fase crônica conhecida da LMC após progressão anterior para AP/BC Tratamento anterior com um transplante de células-tronco hematopoiéticas Paciente planejando se submeter a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas

Anormalidade cardíaca ou da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

• História dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo de infarto do miocárdio (IM), angina pectoris, coronariana enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) QU EBRADELINHA - Arritmias cardíacas clinicamente significativas (p. ≥460 msec (pacientes do sexo feminino)
• Síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:
• Fatores de risco para Torsades de Pointes (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca , ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática
• Medicação(ões) concomitante(s) com risco conhecido de Torsades de Pointes por www.crediblemeds.org que não pode ser descontinuado ou substituído 7 dias antes do início do medicamento em estudo por medicação alternativa segura.
• Incapacidade de determinar o intervalo QTcF
• Doença médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, possa causar riscos de segurança inaceitáveis ou comprometer o cumprimento do protocolo (por exemplo, diabetes não controlada, infecção ativa ou não controlada, hipertensão pulmonar)
• Histórico de pancreatite aguda dentro de 1 ano da entrada no estudo ou história médica pregressa de pancreatite crônica
• História de doença hepática aguda ou crônica
• Tratamento com medicamentos que atendam a um dos seguintes critérios e que não possam ser descontinuados pelo menos uma semana antes do início do tratamento com tratamento em estudo
• Indutores moderados ou fortes do CYP3A
• Inibidores moderados ou fortes do CYP3A
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a dosagem e por 3 dias após a última dose de ABL001 e um mês após a última dose de bosutinibe. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:
• Abstinência total (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
• Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) histerectomia total ou laqueadura bilateral pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo).
• Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). O parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse assunto.
• Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de dispositivo intra-uterino (DIU) ou sistema intra-uterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
• Em caso de uso de anticoncepcional oral, a mulher deveria estar estável com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com perfil clínico adequado (por exemplo, idade adequada, história de sintomas vasomotores) ou submetidas a ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia ), histerectomia total ou tubaligation bilateral pelo menos seis semanas antes de tomar a medicação do estudo. No caso da ooforectomia isolada, as mulheres são consideradas pós-menopáusicas e não com potencial para engravidar somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal.

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Código do estudo:

NCT03106779

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

novembro / 2016

Data de finalização inicial:

maio / 2020

Data de finalização estimada:

dezembro / 2024

Número de participantes:

233

Aceita voluntários saudáveis?

Não