Estudo de palbociclibe combinado com quimioterapia em pacientes pediátricos com tumores sólidos recorrentes/refratários

Inclusão:

1. Tumor sólido recidivante ou refratário confirmado histologicamente como segue:

• Para escalonamento de dose e partes de determinação de dose: Tumor sólido recidivante ou refratário confirmado histologicamente (incluindo tumores do SNC, mas não linfomas). Pacientes com glioma pontino intrínseco difuso não requerem recidiva histológica apenas confirmada por radiografia para se inscrever.
• Para expansão de dose e coortes específicas de tumor: tumor sólido recidivante ou refratário confirmado histologicamente, incluindo, mas não se limitando a EWS, tumor rabdóide, rabdomiossarcoma, neuroblastoma e meduloblastoma. Pacientes com glioma pontino intrínseco difuso não requerem recidiva histológica apenas confirmada por radiografia para se inscrever. O EWS não é elegível para coortes específicas de tumores TOPO e CTX.
• Para parte randomizada de Fase 2: Sarcoma de Ewing confirmado histologicamente no momento do diagnóstico ou na recidiva, com presença de rearranjo EWSR1-ETS ou FUS-ETS. É necessária a confirmação histopatológica dos parceiros de rearranjo EWSR1-ETS ou FUS-ETS OU disponibilidade de amostra de tecido tumoral fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) para teste central. O paciente deve ter recidiva ou doença refratária e pelo menos doença avaliável em pelo menos um local diferente da medula óssea que pode ser seguido por exames de imagem.

2. Idade ≥2 e <21 anos no momento do ingresso no estudo.

3. Performance status de Lansky ≥50% para pacientes ≤16 anos de idade, ou Eastern CooperativeOncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2 para pacientes >16 anos de idade.

4. Função adequada da medula óssea.

• Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/mm3;
• Contagem de plaquetas ≥75.000/mm3 (independente de transfusão, sem transfusão de plaquetas nos últimos 7 dias antes da entrada no estudo);
• Hemoglobina ≥8,5 g/dL (transfusão permitida).

5. Função renal adequada: O nível de creatinina sérica baseado em idade/sexo deve estar dentro dos limites especificados pelo protocolo.

6. Função hepática adequada, incluindo:

• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT)

≤2,5 × limite superior do normal (LSN) ou ≤5 × LSN para idade, se atribuível ao envolvimento de doença hepática;

• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN para a idade, a menos que o paciente tenha síndrome de Gilbert documentada. Pacientes com síndrome de Gilbert documentada são elegíveis se a bilirrubina direta estiver dentro dos limites normais (≤ULN).

7. Os pacientes inscritos na fase 1 do estudo e coortes específicas de tumor devem ter doença mensurável conforme definido pelo RECIST versão 1.1 ou critérios RANO modificados para doença do SNC ou pelo menos doença avaliável pelo INRC para neuroblastoma.

Os pacientes elegíveis com neuroblastoma devem ter pelo menos um dos seguintes no momento da entrada no estudo:

• Tumor mensurável por tomografia computadorizada ou ressonância magnética que é ávido na varredura MIBG ou demonstra aumento da captação de FDG na varredura PET;
• Lesão ávida no exame MIBG com captação positiva em pelo menos um local;
• Para doença que não é ávida pelo exame MIBG, pelo menos uma lesão que demonstre captação aumentada de FDG no PET E neuroblastoma viável confirmado por biópsia atual ou anterior;
• envolvimento da medula óssea com mais de 5% de células de neuroblastoma em pelo menos uma amostra de biópsia bilateral de medula óssea;
• Em doença refratária de tecidos moles não ávida por MIBG que não demonstra captação aumentada de FDG; a biópsia da lesão é necessária para documentar a presença de neuroblastoma viável, a menos que o paciente tenha uma nova lesão de tecidos moles (evidência radiográfica de progressão da doença).

Pacientes com EWS inscritos na fase 2 do estudo são elegíveis com doença avaliável (por exemplo, doença óssea apenas sem componente de tecido mole).

8. Recuperado para Grau CTCAE ≤1, ou para o valor basal, de qualquer toxicidade aguda não hematológica de cirurgia anterior, quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, terapia de diferenciação ou terapia biológica, com exceção de alopecia.

9. Teste de gravidez de soro/urina (para todas as meninas ≥8 anos de idade) negativo na triagem e na consulta inicial.

Exclusão:

1. Fase 1 e coortes específicas de tumor: Para palbociclib com combinação de IRN e TMZ, tratamento prévio com um inibidor de CDK4/6 ou progressão durante o tratamento com um regime contendo IRN que inclui TMZ. Pacientes que receberam a combinação de IRN e TMZ e não progrediram enquanto tomavam esses medicamentos são elegíveis. Para pacientes inscritos no palbociclib com combinação de TOPO e CTX, tratamento prévio com um inibidor de CDK4/6 ou progressão durante o tratamento com um regime contendo TOPO que inclui CTX. Pacientes que receberam a combinação de TOPO e CTX e não progrediram enquanto tomavam esses medicamentos são elegíveis. Porção da fase 2: tratamento prévio com um inibidor de CDK4/6 ou progressão durante o tratamento com um regime contendo IRN ou contendo TMZ. Pacientes que receberam IRN e/ou TMZ e não progrediram enquanto tomavam esses medicamentos são elegíveis.

2. Intolerabilidade prévia a IRN e/ou TMZ mais/menos palbociclib com combinação de IRN e TMZ e intolerabilidade prévia a TOPO e/ou CTX para combinação de TOPO e CTX. Para pacientes inscritos no Reino Unido, qualquer contraindicação para tratamento com IRN e/ou TMZ , de acordo com o RCM local.

3. Uso de inibidores ou indutores fortes do citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 12 dias após a entrada no estudo. Pacientes que estão recebendo inibidores fortes de uridina difosfato-glucuronosil transferase 1A1 (UGT1A1) dentro de 12 dias do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1) não são elegíveis para a combinação de palbociclib com IRN e TMZ. Pacientes que estão recebendo fortes inibidores de UGT1A1 dentro de 12 dias de C1D1 são elegíveis para palbociclib com combinação de TOPO e CTX (Ver Seção 5.7.1 para lista de produtos.)

4. Terapia anticâncer sistêmica dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo e 6 semanas para nitrosoureias .

5. Irradiação prévia para >50% da medula óssea (ver Apêndice 9).

6. Participação em outros estudos envolvendo medicamento(s) experimental(is) dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da entrada no estudo.

7. Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores ao início do estudo. Biópsias cirúrgicas ou colocação de cateter central não são consideradas cirurgias de grande porte.

8. Para IRN e TMZ com/sem combinações de palbociclib: hipersensibilidade conhecida ou suspeita a palbociclib, dacarbazina, IRN e/ou TMZ. Para combinação de palbociclib com TOPO e CTX: hipersensibilidade conhecida ou suspeita a palbociclib, TOPO e/ou CTX.

9. Pacientes com tumores cerebrais sintomáticos conhecidos ou metástases cerebrais e necessitam de esteroides, a menos que estejam em uso estável ou em dose decrescente de esteroides por >14 dias.

10. Pacientes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem completado o tratamento anterior e se recuperado dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da entrada no estudo para essas metástases por pelo menos 14 dias após a radiação e 4 semanas após a cirurgia e estiverem neurologicamente estábulo.

11. Distúrbio hereditário de insuficiência medular.

12. QTc >470 mseg.

13. História de doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, incluindo:

• História ou insuficiência cardíaca congestiva ativa; se o paciente teve resolução da insuficiência cardíaca congestiva e> 1 ano após a resolução, o paciente será considerado elegível;
• Arritmia ventricular clinicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de Pointes);
• Síndrome do QT prolongado congênita ou adquirida diagnosticada ou suspeita;
• Necessidade de medicamentos sabidamente prolongadores do intervalo QT;
• Hipomagnesemia ou hipocalemia não corrigida por possíveis efeitos no intervalo QT;
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% ou fração de encurtamento <28%.

14. Distúrbio gastrointestinal clinicamente significativo, recente ou contínuo, que pode interferir na absorção de medicamentos administrados por via oral (por exemplo, gastrectomia).

15. Evidência de infecção bacteriana, fúngica ou viral grave, ativa ou não controlada, ou história conhecida de vírus da hepatite B, vírus da hepatite C ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida. A triagem para hepatite viral e HIV fica a critério do investigador, a menos que exigido pela regulamentação local.

16. Anormalidade grave, aguda ou crônica, médica ou de exames laboratoriais que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do Investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo. .

17. Membros da equipe do centro do investigador diretamente envolvidos na condução do estudo e seus familiares, membros da equipe do centro supervisionados pelo investigador ou pacientes que sejam funcionários da Pfizer, incluindo seus familiares, diretamente envolvidos na condução do estudo.

18. Pacientes férteis do sexo masculino ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam ou são incapazes de seguir as exigências contraceptivas.

19. Gestantes ou amamentando.

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Children's Oncology Group (COG)

Código do estudo:

NCT03709680

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

maio / 2019

Data de finalização inicial:

agosto / 2024

Data de finalização estimada:

fevereiro / 2025

Número de participantes:

128

Aceita voluntários saudáveis?

Não