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Status de recrutamento
Faixa etária
Sexo
Fase do estudo
Este estudo tem como objetivo determinar a segurança, a farmacocinética (PK) e a dose recomendada de Fase 3 (RP3D) de RYZ101 na Parte 1, e a segurança, eficácia e PK de RYZ101 em comparação com a terapia padrão de tratamento (SoC) selecionada pelo investigador na Parte 2 em indivíduos com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NETs) inoperáveis, avançados e bem diferenciados que expressam receptores de somatostatina (SSTR+) que progrediram após tratamento com terapia com análogo de somatostatina marcado com lutécio 177 (177Lu-SSA), como 177Lu-DOTATATE ou 177Lu-DOTATOC (177Lu-DOTATATE/TOC), ou 177Lu-alta afinidade [HA]-DOTATATE.
Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios para inscrição no estudo:
1. Histologicamente comprovado, Grau 1-2 bem diferenciado, inoperável, GEP-NETs avançados (Ki67 ≤20%)
2. Status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 -2
3. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
4. Indivíduos com tumores funcionais que estão recebendo SSAs em dose estável para controle de sintomas.
Indivíduos que não necessitam de octreotida LAR ou lanreotida para controle dos sintomas devem descontinuar os SSAs pelo menos 4 semanas antes da randomização.
5. Progressivo, SSTR-PET positivo (ou seja, pontuação de Krenning 3 ou 4) GEP-NET (GI ou pâncreas) com base em RECIST v1.1 após 2-4 ciclos de tratamento com SSA marcado com 177Lu. Deve ter alcançado o controle da doença por pelo menos 6 meses após Lu-177 SSA. A progressão radiográfica deve ser demonstrada dentro de 18 meses após a randomização. Nenhum limite de tempo é definido entre o tratamento com 177Lu-SSA e a randomização. A descontinuação prematura do tratamento com Lu-177 SSA não deveria ter sido devida à DP.
6. Parte 2: O sujeito é candidato à terapia com 1 das seguintes opções de SoC:
1. Everolimus 10 mg por dia
2. Sunitinibe 37,5 mg por dia
3. Alta dose de octreotida LAR 60 mg Q4W
4. Alta dose frequência lanreotida 120 mg a cada 2 semanas (Q2W)
7. Função renal adequada, evidenciada por depuração de creatinina (CrCl) ≥60 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault) (Cockcroft e Gault, 1976)
8. Adequado função hematológica, definida pelos seguintes resultados laboratoriais:
1. Parte 1: Concentração de hemoglobina ≥5,6 mmol/L (≥9,0 g/dL); contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 células/µL (≥1.500 células/mm3); plaquetas ≥100 x 109/L (100 x 103/mm3)
2. Parte 2: Concentração de hemoglobina ≥5,0 mmol/L (≥8,0 g/dL); CAN ≥1000 células/µL (≥1000 células/mm3); plaquetas ≥75 x 109/L (75 x 103/mm3).
9. Bilirrubina total ≤3 x limite superior normal (LSN)
10. Albumina sérica ≥3,0 g/dL, a menos que o tempo de protrombina esteja dentro da faixa normal
11. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste sérico de gravidez negativo dentro de 48 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo e concorda em usar contracepção de barreira e uma segunda forma de contracepção altamente eficaz (Clinical TrialsFacilitation Group [CTFG] 2014) ou abstinência total enquanto recebe o medicamento do estudo e por 6 meses após a última dose de RYZ101.
12. Indivíduos do sexo masculino sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto recebem o medicamento do estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo e não devem ter filhos durante este período. Se os parceiros sexuais forem WOCBP também devem concordar em usar uma segunda forma de contracepção altamente eficaz (CTFG 2014) ou abstinência total enquanto recebem o medicamento do estudo e por 3 meses após a última dose de RYZ101.
13. Capaz de ler e/ou compreender os detalhes do estudo e fornecer consentimento informado por escrito antes do início de quaisquer avaliações e procedimentos específicos do estudo
Sujeitos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:
1. Hipersensibilidade conhecida a 225 Actinium, 68 Gálio, 64 Cobre, octreotato ou qualquer um dos excipientes dos agentes de imagem DOTATATE
2. Parte 1: Tratamento prévio com agentes alquilantes
3. Radioembolização prévia
4. Qualquer cirurgia, quimioembolização e ablação por radiofrequência nas 12 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo
5. Uso de agentes anticancerígenos dentro dos seguintes intervalos antes da primeira dose do medicamento em estudo:
1. PRRT: dentro de <6 meses
2. Quimioterapia: dentro de <6 semanas
3. Inibidores de moléculas pequenas: dentro de <4 semanas
4. Agentes biológicos: dentro de 4 semanas
6. Terapia prévia com radiação externa (EBRT), conforme definido abaixo:
1. Parte 1: Qualquer EBRT anterior, incluindo SBRT
2. Parte 2: EBRT anterior nas 6 semanas anteriores para inscrição no estudo ou qualquer EBRT anterior para mais de 25% da medula óssea
7. Participação prévia em qualquer estudo clínico intervencionista dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
8. Doença/condição somática ou psiquiátrica atual que pode interferir nos objetivos e avaliações do estudo
9. Doenças cardiovasculares significativas, como insuficiência cardíaca classe ≥II da New York Heart Association (NYHA), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <40% ou intervalo QT corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms para homens e >470 ms para mulheres.
10. Hipertensão resistente, definida como pressão arterial (PA) não controlada >140/90 mmHg em doses ideais de pelo menos 3 medicamentos anti-hipertensivos, sendo 1 deles um diurético(Whelton et al. 2018)
11. Diabetes mellitus não controlado conforme definido pela hemoglobina A1C (HgB A1C) ≥8%
12. Ter histórico de malignidade primária nos últimos 3 anos diferente de (1) GEP-NET, (2) carcinoma in situ tratado adequadamente ou carcinoma de pele não melanoma, (3 )qualquer outra malignidade tratada curativamente que não se espera que exija tratamento para recorrência durante a participação no estudo, ou (4) um câncer não tratado sob vigilância ativa que pode não afetar o status de sobrevivência do sujeito por ≥3 anos com base na avaliação/declaração do médico e com Monitor Médico aprovação.
13. Metástases cerebrais, meníngeas ou medulares conhecidas. Na Parte 2, indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas serão permitidos se as seguintes condições forem atendidas: (a) não há evidência de progressão do sistema nervoso central (SNC) por pelo menos 6 meses, conforme avaliado por ressonância magnética local para metástases cerebrais durante a triagem; (b) o sujeito se recuperou dos efeitos colaterais agudos da radioterapia; e (c) o sujeito está recebendo uma dose estável ou decrescente de esteróides.
14. O sujeito necessita de outro tratamento que na opinião do investigador seria mais apropriado do que a terapia oferecida no estudo
15. Gravidez ou lactação
16. Incapaz ou não querendo cumprir os requisitos do protocolo do estudo
17. PRRT outro do que Lu-177 SSA
18. Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico com altas doses de glicocorticóides nos 14 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo e/ou que não possa ser interrompida durante o estudo. Esteroides inalados ou tópicos são permitidos.
19. História prévia de cirrose hepática
RP3D as determined in Phase 1b
Everolimus 10 mg daily by mouth
Sunitinib 37.5 mg daily by mouth
High-dose octreotide LAR 60 mg Q4W by i.m. injection
High dose frequency lanreotide 120 mg Q2W by deep s.c. injection
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