Estudo de Segurança, Tolerabilidade e Eficácia de PBGM01 em Participantes Pediátricos com Gangliosidose GM1

A gangliosidose GM1 (GM1) é uma doença autossômica recessiva que resulta de mutações no gene galactosidase beta 1 (GLB1), que codifica a beta-galactosidase (β-gal). A β-gal é uma enzima lisossômica que catalisa a primeira etapa na degradação do gangliosídeo GM1 e do queratano sulfato, e os pacientes com GM1 carregam alelos GLB1 que produzem pouca ou nenhuma atividade residual de β-gal. PBGM01 é um vetor viral adeno-associado sorotipo hu68 portador de GLB1, o gene que codifica a beta-galactosidase humana, formulado como uma solução para injeção na cisterna magna. Este é um estudo global intervencional, multicêntrico, de braço único, escalonamento de dose, design adaptativo de PBGM01 administrado como uma dose única administrada na cisterna magna a pacientes com início precoce infantil (Tipo 1) e início tardio infantil (Tipo 2a) Gangliosidose GM1.

Na Parte 1 do estudo, a fase de escalonamento de dose avaliará três níveis de dose de PBGM01 como dose única em seis coortes independentes de pacientes com gangliosidose GM1 Tipo 1 ou Tipo 2a. As coortes para pacientes com Tipo 1 e Tipo 2a serão avaliadas independentemente umas das outras.

A Parte 2 do estudo testará a segurança e eficácia de PBGM01 em coortes confirmatórias para gangliosidose GM1 Tipo 1 e Tipo 2a com uma dose escolhida com base nos dados obtidos na parte 1 do estudo. Este será um estudo de 2 anos com uma extensão de segurança de 3 anos.

Critérios de Inclusão:

• Todos os Pacientes: Diagnóstico documentado de gangliosidose GM1 baseado em genotipagem confirmando 2 mutações no gene GLB1 e deficiência documentada da enzima beta-galactosidase por testes laboratoriais.
• Infantil de início precoce (Tipo 1) deve ter ≥ 1 mês e < 12 meses de idade no momento da inscrição e apresentar sinais e/ou sintomas de gangliosidose GM1 que começou antes dos 6 meses de idade com marcos mínimos específicos de desenvolvimento remanescentes.
• Infantil de início tardio (Tipo 2a) deve ter ≥6 meses e ≤24 meses de idade no momento da inscrição e ter sinais e/ou sintomas de gangliosidose GM1 que começou entre 6 e 18 meses de idade com marcos específicos mínimos de desenvolvimento restantes, incluindo a capacidade de sentar-se independentemente na triagem, conforme definido pelos critérios do Estudo Multicêntrico de Referência de Crescimento da OMS (OMS-MGRS), de ser capaz de sentar-se sem apoio com o header direito por pelo menos 10 segundos.

Critérios de Exclusão:

1. Qualquer déficit neurocognitivo clinicamente significativo não atribuível à gangliosidose GM1 ou qualquer outra condição que possa, na opinião do investigador, confundir a interpretação dos resultados do estudo.

2. Caso o sujeito apresente uma doença aguda que requeira internação em até 30 dias após a inscrição, o histórico deve ser discutido com o monitor médico do patrocinador antes de permitir a inscrição do sujeito.

3. História de suporte respiratório assistido por ventilação ou necessidade de traqueostomia como resultado de sua doença. O suporte ventilatório crônico é definido como o uso de ventilação mecânica invasiva ou não invasiva (BiPAP). Observação: isso não exclui os participantes que usam coletes respiratórios ou ventilação mecânica não invasiva (BiPAP) para apneia obstrutiva do sono, independentemente da causa, por menos de 12 horas por dia.

4. Crise intratável ou epilepsia descontrolada definida como episódio de estado de mal epiléptico, ou crise convulsiva que requeira hospitalização nos 30 dias anteriores ao cumprimento do PBGM01. Observação: isso não exclui os participantes com histórico de olhares fixos que não foram associados aos achados do EEG.

5. Qualquer contra-indicação para o procedimento de administração de ICM, incluindo contra-indicações para imagem fluoroscópica e anestesia ou qualquer condição que aumente o risco de resultados adversos do procedimento de ICM, incluindo, mas não limitado a, a presença de uma lesão ocupando espaço causando efeitos de massa ou sinais de aumento da pressão intracraniana, lesão ocupando espaço na fossa posterior ou no forame magno, anatomia vascular aberrante, como uma grande artéria cerebelar posterior inferior na linha média, anatomia venosa aberrante, como uma grande veia cerebelar ou seio occipital, ou anormalidades anatômicas congênitas, como uma malformação de Chiari.

6. Qualquer contraindicação para ressonância magnética ou punção lombar (PL).

7. Terapia gênica prévia.

8. Uso de miglustato até 48 horas antes da dosagem de PBGM01. O uso de miglustat é proibido durante todo o estudo.

9. Uso de terapia de reposição enzimática ou outra terapia experimental dentro de 5 meias-vidas antes da dosagem de PBGM01. O uso de reposição enzimática é proibido ao longo do estudo.

10. Recebimento da vacina até 14 dias antes da aplicação e/ou vacina agendada até 30 dias após a administração.

11. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <30 mL/minuto com base na creatinina

12. Coagulopatia (INR > 1,5) ou tempo de tromboplastina parcial ativada [aPTT] > 40 segundos

13. Trombocitopenia (contagem de plaquetas < 100.000 por μL.

14. AST ou ALT > 3 vezes o limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total > 1,5x LSN

15. Cardiomiopatia (rastreamento de nível de troponina acima do LSN)

16. Neuropatia periférica

17. Condições médicas ou laboratoriais ou anormalidades dos sinais vitais que aumentariam o risco de complicações de injeção intra-cisterna magna, anestesia, fluoroscopia, LP e/ou ressonância magnética, incluindo temperatura acima de 38°C, saturação de oxigênio abaixo de 95% em ar ambiente ou necessidade de oxigênio basal, frequência cardíaca ou respiratória anormal para a idade do sujeito, pressão arterial anormal para a idade ou evidência de infecção

18. Qualquer condição (por exemplo, história de qualquer doença, evidência de qualquer doença atual, qualquer achado no exame físico ou qualquer anormalidade laboratorial) que, na opinião de o investigador, colocaria o sujeito em risco indevido durante o procedimento de administração ou interferiria na avaliação do PBGM01 ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo.

Código do estudo:

NCT04713475

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

março / 2021

Data de finalização inicial:

fevereiro / 2026

Data de finalização estimada:

fevereiro / 2029

Número de participantes:

26

Aceita voluntários saudáveis?

Não