Estudo Pediátrico Internacional de Leucemia Mielóide Crônica

Estudo internacional da LMC em crianças e adolescentes

1. Racional e objetivos 1.1 Racional: A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma doença maligna do sistema hematopoiético caracterizada pela presença de uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22. A LMC é uma doença muito rara em crianças e adolescentes, respondendo por 2% a 3% das leucemias nessa faixa etária, com incidência anual de 1 caso por milhão de crianças (1,2,3). Um relatório recente do Registro Nacional Francês de leucemia e linfoma infantil revelou uma incidência de 0,6 caso por milhão de crianças menores de 15 anos de idade entre 1990 e 1999 na França. As características da LMC parecem diferir nessa faixa etária em comparação com os adultos (5). Na Europa, muito poucas crianças e adolescentes com LMC são incluídas em ensaios nacionais e não são registradas em registros regionais ou nacionais. Um registro europeu de CML foi estabelecido para melhorar o conhecimento sobre esta doença, mas apenas pacientes com 18 anos ou mais estão registrados. Na Europa, um registro nacional foi criado recentemente no Reino Unido para coletar dados prospectivamente em pacientes menores de 15 anos com LMC. No entanto, informações limitadas estão disponíveis sobre a epidemiologia e as características da LMC na infância.

Existem atualmente duas opções principais de tratamento em crianças com LMC. A primeira opção é o transplante hematopoiético alogênico, que é uma terapia potencialmente curativa em crianças com doador compatível. O transplante com um doador compatível não relacionado resultou em uma taxa de sobrevida global de 66% em 3 anos em crianças com LMC na primeira fase crônica (6). Uma taxa de sobrevida global de 5 anos de 73% foi relatada naqueles transplantados com um irmão doador compatível (7). A segunda opção é o tratamento com mesilato de imatinibe, um antitirosina quinase administrado por via oral. O mesilato de imatinibe é bem tolerado e remissões citogenéticas e moleculares podem ser alcançadas em uma porcentagem significativa de crianças com LMC (8, 9). No entanto, a capacidade do mesilato de imatinibe para curar a doença permanece desconhecida.

Em adultos com LMC, Sokal e Hasford relataram 2 sistemas de estadiamento distintos capazes de distinguir grupos de pacientes com sobrevida diferente. Esses sistemas de pontuação foram determinados em coortes de pacientes, incluindo adultos e crianças, mas os dados dos pacientes mais jovens não foram analisados separadamente. Além disso, o escore de Sokal foi determinado em pacientes tratados com busulfan ou hidroxiureia e o escore de Hasford em pacientes recebendo terapia com IFN. A identificação de fatores prognósticos e a determinação de um sistema de escore prognóstico em crianças e adolescentes com LMC são essenciais para otimizar a estratégia individual de tratamento nessa faixa etária. Todos esses pontos justificam a necessidade de uma rede internacional para melhor descrever essa doença rara em crianças e adolescentes e otimizar a estratégia individual de tratamento.

1.2 Objetivos.

Os principais objetivos do estudo são os seguintes:

• Descrever as características da LMC em uma grande coorte de pacientes menores de 18 anos
• Descrever as políticas de tratamento.
• Identificar fatores prognósticos nesta faixa etária
• Determinar sistemas de escores prognósticos nesta população para otimizar as escolhas individuais de tratamento.
• Determinar efeitos colaterais e efeitos a longo prazo de tratamentos, principalmente o efeito inibidor de tirosina quinase, no crescimento e desenvolvimento de uma população pediátrica

2. População. Todos os pacientes com menos de 18 anos de idade com LMC recém-diagnosticada positiva para Filadélfia e/ou positiva para bcr-abl são elegíveis, independentemente da fase da doença, do tipo de tratamento e da inscrição ou não em um estudo clínico.

No entanto, os seus dados serão recolhidos apenas se forem cumpridos os requisitos relativos à ética e ao acordo político (ver secção 9)

3. Método O estudo é estritamente observacional. Dados retrospectivos e prospectivos serão coletados de fluxogramas de pacientes e/ou bancos de dados existentes.

Um comitê gestor (SC) incluindo A Biondi, E De Bont, MF Dresse, J de la Fuente, MSuttorp, J Guilhot e F Millot promoverá o estudo internacional da LMC em crianças e adolescentes. O SC incluirá representantes de cada país envolvido no estudo. O SC concordará com a política, apoiará sua implementação, iniciará pesquisas e aumentará a conscientização pública sobre o estudo por meio de apresentações e publicações. Um comitê científico (SciC) será estabelecido. Pelas leis sobre propriedade de dados, análise e publicação serão decididas pelo comitê científico e pelo comitê gestor. Para cada objetivo do estudo, haverá um grupo de trabalho (WP), que será aberto a todos os participantes interessados no estudo. Os dados serão fornecidos por médicos e biólogos envolvidos em hematologia pediátrica. Centro de Investigação Clínica (CIC INSERM 802) do Hospital Universitário de Poitiers (França) que será o Centro Internacional de Dados Central (ICDC) do estudo responsável e centralizador dos dados. Sophie Zin Ka Yeu será a responsável pelo monitoramento, E Ducasse pelo gerenciamento do banco de dados e J Guilhot pela análise estatística. O estudo é internacional. Um Centro Nacional de Coordenação e um líder serão identificados em cada país participante. O Centro Nacional de Coordenação será o responsável pela coleta de dados para seu país. Cada líder do National CoordinatingCenter será responsável por registrar os pacientes e enviar os dados ao ICDC (CIC INSERM 802, Poitiers, França). Para evitar entradas duplas, a localização do centro médico onde a LMC do paciente foi diagnosticada será registrada no formulário de relato de caso. Além disso, a notificação de novos casos pode ser verificada por coordenadores nacionais com seu próprio registro nacional, quando disponível (por exemplo, com o Registre nationaldes hémopathies malignes de l'enfant na França).

4. Origem e tipo de dados:

Os dados incluirão:

• Número de identificação
• Dados demográficos
• Data de nascimento
• Sexo
• Dados médicos A etnia será recolhida devido à variação em termos de características clínicas (altura por exemplo ) e farmacocinética da medicação dos diferentes grupos de crianças potencialmente envolvidos. Resultados biológicos de identificação não serão coletados.

O ICDC coletará apenas dados estritamente anonimizados pelos centros coordenadores nacionais. Os pacientes serão identificados por um código que inclui 2 a 3 letras para o país e 4 dígitos para o número do paciente (ex: FR/0001 para o primeiro paciente registrado na França). Nenhuma inicial de pacientes será usada. Como coordenador do país para a França, F Millot também coletará as iniciais dos pacientes franceses para evitar o registro duplo. Estas iniciais não serão informatizadas. O número de identificação internacional será fornecido imediatamente.

5. Circulação dos dados Os dados estão centralizados no ICDC do estudo. O ICDC está localizado no Centro de Pesquisa Clínica do Hospital Universitário de Poitiers (França).

Dados retrospectivos: os dados serão coletados em um procedimento de uma etapa. Dados prospectivos: Os dados serão coletados usando procedimentos de duas etapas.

1. Notificação dos casos:

Novos casos serão notificados por médicos e biólogos envolvidos em hematologia pediátrica à sua Coordenação Nacional; em intervalos regulares, esses casos serão encaminhados por esse centro de coordenação ao ICDC.

2. Coleta completa de dados:

Os dados serão coletados do prontuário clínico dos pacientes. Os dados completos serão enviados para cada Centro Nacional de Coordenação e posteriormente centralizados em intervalos regulares no ICDC. O acompanhamento será necessário duas vezes por ano. Para cada caso de CML, uma quantia ainda a ser fixada será transferida do ICDC para o Centro Nacional de Coordenação na notificação do caso e quando a transferência completa dos dados for realizada.

Para evitar trabalho extra, dados já informatizados serão aceitos desde que cumpridos os requisitos de ética, confidencialidade e regras de parceria conforme mencionado no parágrafo 7.

Quando houver acordo entre as partes, os dados poderão ser provenientes de fichas de casos de pacientes incluídos em estudos clínicos ou outros Registros. Os dados serão enviados por correio normal, fax ou arquivo eletrônico pelos coordenadores nacionais ao ARC do estudo no ICDC. Os dados recebidos por correio serão transferidos por cópia usando discos (CD-Rom ou disco externo) para o gerenciador de dados e destruídos do computador com caixa de correio. Os dados serão inseridos em um banco de dados Microsoft ACCESS no ICDC. A base de dados será implementada num PC (I) (Windows) localizado numa sala dedicada ao efeito do trabalho. Um segundo PC(II) no mesmo local será utilizado para duplicação, backup, controle de qualidade e análise dos dados. Nenhum desses 2 PCs oferece conexões como Internet ou Intranet. Não está prevista a utilização de formulário eletrônico de Relato de Caso (e-CRF). Um prédio de acesso seguro e salas do ICDC são organizados; senha e login específicos para os computadores são usados. Em intervalos regulares, um armazenamento seguro dos dados será realizado e localizado na sala segura do IDCD organizada para esse fim. O acesso aos dados será restrito ao coordenador do estudo, ao ARC, ao gestor dos dados, ao bioestatístico e às Autoridades de Saúde, se necessário.

6. Duração e organização do estudo A data prevista de início é 1º de agosto de 2009. A duração prevista do estudo é de cerca de 5 anos. A prorrogação do estudo dependerá do financiamento vinculado à participação efetiva dos centros no estudo.

7. Análise dos dados Os dados serão analisados usando principalmente o software SAS (SAS Institute, CARY, NC, EUA). As análises finais serão fornecidas dentro de 5 anos a partir do início do estudo. A análise será principalmente descritiva. Data de inclusão no estudo é definida como a data de recebimento da notificação do caso pelo ICDC. Para fins de análise descritiva, todos os parâmetros serão analisados em intervalos regulares: número de casos registrados, características basais, seguimento e variáveis de desfecho. Dados categóricos serão apresentados com frequência, porcentagem e intervalo de confiança de 95%. Variáveis quantitativas serão apresentadas com mediana e intervalo, média e desvio padrão quando relevante. Dados de sobrevivência e emissão de eventos (tempo para resposta ou efeitos colaterais, perda e duração da resposta…); serão analisados pelos métodos de Kaplan Meier e riscos competitivos. Para identificação dos fatores prognósticos, análises exploratórias serão realizadas conforme o caso. O plano estatístico final será validado pela comissão diretiva e pela comissão científica.

Relatórios serão fornecidos a cada 6 meses e ao final do estudo pelo ARC, o gerente de dados, o bioestatístico e o Dr. F. Millot, coordenador do estudo. Estes relatórios serão enviados aos coordenadores nacionais e aos participantes. Os resultados podem ser apresentados em workshops, reuniões e podem ser publicados com o acordo dos comitês científicos e de direção. Todos os relatórios e publicações permanecerão anônimos.

8. Número de Pacientes:

São esperados cerca de 100 a 150 pacientes por ano. Como o número de casos de crianças e adolescentes com LMC é baixo, nenhum cálculo rigoroso foi feito. O objetivo é coletar o máximo de casos para melhorar o poder do estudo.

9. Considerações Éticas As crianças, de acordo com sua idade, e seus pais serão informados sobre o estudo e seus procedimentos, de acordo com a política européia de coleta e transferência de dados para fins de pesquisa. Consentimento informado (pais e, quando possível, filhos) deverá ser fornecido.

Dados anônimos serão coletados e apresentados neste estudo. As regras estarão de acordo com os Princípios e Diretrizes da Comunidade Européia sobre estudos clínicos e coleta de dados e a Lei Francesa "Informatique, fichiers et liberté" (6 de janeiro de 1978, atualizada. É responsabilidade de cada coordenador nacional fornecer seguro sobre a participação dos membros de seus grupos de acordo com estas regras e as regras locais exigidas por seu próprio país.

Critérios de Inclusão:

• pacientes menores de 18 anos
• diagnosticados Filadélfia positivo e/ou BCR-ABL positivo Leucemia Mielóide Crônica (LMC) todas as fases

Critérios de Exclusão:

• pacientes maiores de 18 anos no momento do diagnóstico de LMC

As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
• University of Milano Bicocca
• University Medical Center Groningen
• University of Liege
• Imperial College London
• University Hospital Dresden
• International BFM Study Group
• CIC Inserm 1402

Código do estudo:

NCT01281735

Tipo de estudo:

Observacional

Data de início:

janeiro / 2011

Data de finalização inicial:

dezembro / 2028

Data de finalização estimada:

dezembro / 2028

Número de participantes:

750

Aceita voluntários saudáveis?

Não