Remissão sem tratamento após atingir MR4.5 sustentado com nilotinibe (ENESTop)

O objetivo primário foi avaliar a proporção de pacientes em TFR dentro de 48 semanas após a interrupção do nilotinibe.

Este estudo originalmente consistia em sete fases (cinco fases de tratamento e duas fases sem tratamento) das quais duas foram o foco deste relatório de análise primária (consolidação, TFR e reinício do tratamento). TFR

Fase de consolidação do tratamento com nilotinibe (NTCS): Os pacientes que satisfizeram todos os critérios de inclusão/exclusão foram inscritos na fase de consolidação e continuaram a receber nilotinibe por 52 semanas na dose que o paciente estava recebendo antes da entrada no estudo. Se um paciente mantivesse MR4,5 durante a fase de consolidação, ele/ela era elegível para entrar na fase TFR. Se um paciente teve perda confirmada de MR4.5 durante a fase de consolidação, ele/ela não era elegível para entrar na fase TFR e continuar o tratamento com nilotinibe.

Nilotinibe Fase TFR: Os pacientes elegíveis para entrar na fase TFR após completar a fase de consolidação de 52 semanas pararam de tomar nilotinibe no primeiro dia da fase TFR. A duração desta fase foi de até 520 semanas após o último paciente entrar na fase TFR.

Fase de reinício do tratamento com nilotinibe (NTRI): Se um paciente teve uma perda confirmada de MR4 (dois BCR-ABL consecutivos >0,01% IS) ou perda de MMR (BCR-ABL >0,1% IS) na fase TFR, o paciente reiniciou o tratamento com nilotinibe. Os pacientes estarão em tratamento com nilotinibe por até 520 semanas após o último paciente entrar na fase de nilotinibe TFR, ou até que um paciente apresente toxicidade inaceitável, progressão da doença e/ou tratamento descontinuado a critério do investigador ou se o paciente retirou o consentimento. A interrupção do nilotinibe não foi tentada pela segunda vez no paciente que reiniciou o tratamento ou descontinuou após a fase de TFR.

Fase de continuação do tratamento com nilotinibe (NTCT) e fase de continuação prolongada do tratamento com nilotinibe (NTCT-P): continuar o tratamento com nilotinibe por mais 52 semanas (um total de 104 semanas de tratamento). Os pacientes que não conseguiram manter MR4.5 e tiveram uma perda confirmada de MR4.5 durante a fase NTCT não foram elegíveis para entrar na fase TFR-2. Esses pacientes entraram na fase de continuação do tratamento prolongado com nilotinibe (NTCT-P) e continuaram o tratamento com nilotinibe até 520 semanas após o último paciente entrar na fase TFR de nilotinibe ou até que os pacientes apresentassem toxicidade inaceitável, progressão da doença e/ou o tratamento fosse descontinuado em a critério do Investigador ou retirada do consentimento.

Nilotinibe TFR-2 fase: Os pacientes que mantiveram MR4.5 durante a fase NTCT foram elegíveis para interromper o tratamento com nilotinibe e entrar na fase TFR-2. A duração da fase de nilotinibe TFR-2 é de até 520 semanas após o último paciente entrar na fase de TFR. Os pacientes pararam de tomar nilotinibe no dia em que entraram na fase TFR-2.

Reinício do tratamento com nilotinibe-2 (NTRI-2): Se um paciente teve uma perda de MMR ou uma perda confirmada de MR4 durante a fase TFR-2, ele entrou no reinício do tratamento com nilotinibe-2 (NTRI- 2) fase e retomou o tratamento com nilotinibe em uma dose de 300 mg ou 400 mg duas vezes ao dia. O acompanhamento de segurança de

foi realizado até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo ou o último dia em TFR/TFR-2.

As visitas de acompanhamento pós-tratamento foram realizadas a cada 12 semanas até 520 semanas após o último paciente entrar na fase de nilotinibe TFR.

Critérios de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino >= 18 anos de idade

2. ECOG Performance Status de 0, 1 ou 2

3. Paciente com diagnóstico de BCR-ABL positivo CML CP

4. Paciente recebeu um mínimo de 3 anos de tratamento com inibidores de tirosina quinase (primeiro com imatinibe (> 4 semanas) e depois mudado para nilotinibe) desde o diagnóstico inicial

5. O paciente tem pelo menos 2 anos de tratamento com nilotinibe antes da entrada no estudo.

6. O paciente atingiu MR4,5 (avaliação laboratorial local) durante o tratamento com nilotinibe, e determinado por uma avaliação laboratorial de PCR central designada pela Novartis na triagem

7. Função adequada do órgão-alvo conforme definido por:

• Bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN, exceto para i) paciente com síndrome de Gilbert documentada para o qual qualquer valor de bilirrubina é permitido e ii) para pacientes com hiperbilirrubinemia assintomática (transaminases hepáticas e fosfatase alcalina dentro da faixa normal)
• SGOT(AST) e SGPT(ALT) < 3 x LSN (superior limite do normal)
• Lipase sérica ≤ 2 x LSN
• Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
• Creatinina sérica < 1,5 x LSN

8. Os pacientes devem ter os seguintes valores eletrolíticos ≥ LIN (limite inferior do normal) limites ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação em estudo:

• Potássio
• Magnésio
• Cálcio total (corrigido para albumina sérica)

9. Os pacientes devem apresentar função medular normal conforme definido abaixo:

• Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

10. Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento de triagem

Critérios de exclusão:

1. AP, BC ou alotransplante prévios

2. Paciente documentou MR4.5 no momento em que mudou de imatinibe para nilotinibe

3. Pacientes com transcrição atípica conhecida

4. Mutação(ões) resistente(s) ao tratamento de LMC (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) detectada se um teste foi feito no passado (não há necessidade de realizar teste de mutação na entrada do estudo se não foi feito no passado)

5. Reduções de dose devido a neutropenia ou trombocitopenia nos últimos 6 meses

6. Paciente já tentou descontinuar definitivamente o tratamento com imatinibe ou nilotinibe QUEBRADEL INHA 7. Função cardíaca prejudicada conhecida, incluindo qualquer um dos seguintes:

• Incapacidade de determinar o intervalo QT no ECG
• Bloqueio completo do ramo esquerdo
• Síndrome do QT longo ou história familiar conhecida de síndrome do QT longo
• História ou presença de taquiarritmias ventriculares ou atriais clinicamente significativas
• Bradicardia de repouso clinicamente significativa
• QTcF > 480 mseg
• Histórico ou sinais clínicos de infarto do miocárdio no período de 1 ano anterior ao ingresso no estudo
• Histórico de angina instável no período de 1 ano anterior ao ingresso no estudo
• Outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva não controlada ou hipertensão não controlada)

8. Doença médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, possa causar riscos de segurança inaceitáveis ou comprometer o cumprimento do protocolo (por exemplo, diabetes não controlada (definida como HbA1c > 9%), infecção não controlada)

9. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano antes da entrada no estudo ou história médica pregressa de pancreatite crônica

10. Presença conhecida de um distúrbio hemorrágico congênito ou adquirido significativo não relacionado ao câncer

11. História de outros malignidade ativa dentro de 5 anos antes da entrada no estudo, com exceção de câncer de pele basocelular anterior ou concomitante, carcinoma cervical in situ anterior tratado curativamente

12. Pacientes que não se recuperaram de cirurgia anterior

13. Tratamento com outros agentes em investigação (definido como não usado de acordo com a indicação aprovada) dentro de 4 semanas a partir do Dia 1

14. Pacientes recebendo terapia ativa com fortes inibidores e/ou indutores do CYP3A4, e o tratamento não pode ser descontinuado ou mudado para uma medicação diferente antes da entrada no estudo. Consulte o Apêndice 14.1 para obter uma lista desses medicamentos. Esta lista pode não estar disponível.

15. Pacientes recebendo terapia ativa com fitoterápicos que são fortes inibidores e/ou indutores de CYP3A4, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes da entrada no estudo. Esses medicamentos fitoterápicos podem incluir Echinacea (incluindo E. purpurea, E. angustifolia e E. pallida), Piperina, Artemisinina, Erva de São João e Ginkgo.

16. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com qualquer medicamento que tenha o potencial de prolongar o intervalo QT e o tratamento não pode ser descontinuado com segurança ou mudado para um medicamento diferente antes da entrada no estudo. (Consulte www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm para obter uma lista de agentes que prolongam o intervalo QT.)

17. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento em estudo (por exemplo, doença ulcerativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado ou cirurgia de bypass gástrico)

18. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmado por teste laboratorial de hCG positivo.

19. As mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes do início do tratamento do estudo e também devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes enquanto inscritas no estudo. O uso de contracepção altamente eficaz deve continuar por pelo menos 14 dias após a última dose do tratamento do estudo ou até o último dia de TFR/TFR-2, ou durante um ciclo mensal de contracepção oral, o que for mais longo. Formas aceitáveis de métodos anticoncepcionais altamente eficazes incluem:

• Abstinência total (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual da paciente. métodos de contracepção
• Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. confirmado por avaliação hormonal de acompanhamento
• Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem) O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse assunto Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetáveis ou implantados ou colocação de um dispositivo intra-uterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal que tenham c eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica. Em caso de uso de contracepção oral, as mulheres devem estar estáveis com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou se tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) , histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da inscrição. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar. Se uma paciente do estudo engravidar ou houver suspeita de gravidez durante o estudo ou dentro de 30 dias como parte das avaliações de segurança após a dose final de nilotinibe, o médico do estudo precisa ser informado imediatamente e qualquer tratamento em andamento com nilotinibe deve ser interrompido imediatamente.

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Código do estudo:

NCT01698905

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

dezembro / 2012

Data de finalização inicial:

novembro / 2015

Data de finalização estimada:

janeiro / 2025

Número de participantes:

163

Aceita voluntários saudáveis?

Não