Expansão de linfócitos específicos de vírus para terapia celular

O ensaio clínico proposto é um estudo de infusão de braço único de fase I de linfócitos específicos do citomegalovírus (CMV) derivados de derivados da camada leucocitária de doadores de plaquetas (ImmuneCellVir-I). Os linfócitos T são expandidos, estimulados com peptídeo (pp65) do capsídeo viral e selecionados de acordo com a produção de interferon-γ (INF-γ) em resposta ao estímulo. Após a seleção, os linfócitos serão congelados e liberados para infusão nos receptores de acordo com compatibilidade HLA, resultado de culturas aeróbias/anaeróbias e microrganismos/fungos especiais, endotoxina, ensaios sorológicos do doador, PCR para CMV, EBV e B19 do produto, NAT HCV , HIV, HBS e HTLV-1/2 do produto e resultados de testes de impureza e potência do produto.

O objetivo principal do estudo é avaliar a segurança e tolerabilidade da infusão de linfócitos específicos do citomegalovírus (CMV) em pacientes com infecção por CMV que não respondem às terapias convencionais ou cuja terapia farmacológica pode ser tóxica no contexto pós-transplante. Como resultado secundário para determinar a eficácia da infusão de linfócitos específicos para CMV O principal benefício para potenciais participantes é o tratamento da infecção por citomegalovírus para pacientes refratários ou intolerantes ao tratamento medicamentoso estabelecido. Além disso, a infusão de linfócitos específicos para CMV poderia potencialmente ajudar na reconstituição imunológica dos pacientes. A expectativa é que, com essa modalidade terapêutica, seja possível tratar pacientes que não têm outra alternativa de tratamento. Embora os possíveis riscos conhecidos estejam relacionados com reações à infusão de produtos alogênicos criopreservados e risco potencial de doença do enxerto versus hospedeiro.

O possível mecanismo de ação desta terapia seria através da infusão de células doadoras específicas para CMV que reconheceriam as células infectadas por CMV no paciente. Os linfócitos T CD4 amplificam a resposta imune secretando citocinas, os linfócitos T CD8 atacam as células infectadas pelo CMV, liberando perforinas e granzimas.

Linfócitos específicos do citomegalovírus (CMV) serão administrados por via intravenosa. Os pacientes receberão terapia contendo uma quantidade total de 1x106 linfócitos T específicos para CMV, equivalente a 1-2x104 dose/kg de peso do receptor, que pode ser repetida em até 2 ocasiões com intervalo mínimo de 2 semanas entre as infusões, se o paciente persiste com a presença de critérios de inclusão no estudo. O ensaio será realizado de acordo com o protocolo, boas práticas clínicas e requisitos regulatórios.

Neste momento não é possível afirmar que todos os participantes da pesquisa serão beneficiados diretamente com este estudo. Contudo, o seu desenvolvimento permitirá um melhor conhecimento desta terapia celular, permitindo uma melhoria do protocolo e maior eficiência em futuros protocolos a realizar. Espera-se que o tratamento proposto gere pelo menos melhor qualidade de vida aos participantes da pesquisa, com diminuição das complicações decorrentes da doença.

Reações à infusão, desenvolvimento de doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) e Imunogenicidade Os desfechos primários de segurança do ImmuneCellvir -I serão verificados nos pacientes que serão acompanhados durante a infusão e 7 semanas consecutivas após a infusão, e também 100, 180 e 365 dias. Após a infusão de células, os pacientes serão monitorados quanto aos sinais vitais (mmHg), frequência de pulso e nível de oxigênio no sangue a cada 15 minutos e devem ser instruídos a entrar em contato com a equipe do estudo para quaisquer sintomas incomuns. Após a infusão, serão 6 consultas (1/semana) e 100 dias, 6 meses e 1 ano, após a infusão. Os pacientes serão acompanhados quanto a sinais e sintomas clínicos de GvHD aguda e crônica, como alterações do trato gastrointestinal, alterações cutâneas, oculares, hepáticas, musculoesqueléticas e pulmonares. O paciente será testado por 7 semanas para bilirrubina (μmol/L), fosfatase alcalina (U/L), gama-glutamil transferase (U/L), transaminase glutâmico-oxaloacética/transaminase glutâmico pirúvica (U/L), contagem de células sanguíneas (células/mm3), creatinina (mg/dL), uréia (mg/dL), nível sérico de tacrolimus/ciclosporina (mg/dL). Para Imunogenicidade será medido o desenvolvimento de anticorpos anti-antígeno leucocitário humano no paciente.

O desfecho secundário será medido pela avaliação da pontuação dos sintomas clínicos, nível de cópias de CMV e resposta anti-CMV. O resultado secundário ou exploratório será realizado como indicativo de eficácia. Este resultado será relatado como uma pontuação de sintomas clínicos, comparando os sintomas antes e depois da infusão. Testes laboratoriais serão realizados durante 7 semanas consecutivas após a infusão para demonstrar a melhora clínica do paciente como a taxa de carga viral de CMV (cópias/mL), taxa de resposta anti-CMV no sangue periférico dos pacientes por ELISpot (pontos de IFN-y /10x6células). Os pacientes também podem ser avaliados para exames específicos (se necessário) dependendo do local da infecção como tomografia computadorizada, colonoscopia, exame de fundo de olho e biópsia. Além disso, serão realizados ensaios para determinar a biodistribuição celular como quimerismo (%) após a infusão.

Critério de inclusão:

• Ser capaz de fornecer consentimento informado assinado.
• Ter entre 18 e 75 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
• Ter realizado transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (transplante aparentado, não aparentado, haploidêntico ou de sangue do cordão umbilical)
• Teste de gravidez negativo para mulheres em idade fértil (não -idade fértil definida como pós-menopausa superior a um ano ou esterilizada cirurgicamente); Aceitação do uso de métodos contraceptivos por homens e mulheres sexualmente ativos em idade fértil;
• Apresentar infecção por CMV clinicamente significativa e uma das seguintes condições:
• Infecção por CMV refratária, definida como um aumento superior a 1log no número de cópias de CMV no sangue ou plasma após 2 semanas de tratamento com medicação anti-CMV apropriada (tratamento com ganciclovir, valganciclovir , ou foscarnet)
• Provável infecção refratária por CMV, definida como persistência de DNA de CMV no sangue ou plasma no mesmo nível ou com aumento inferior a 1 log após 2 semanas de tratamento com medicação anti-CMV apropriada (tratamento com ganciclovir, valganciclovir, ou foscarnet)
• Presença de CMV resistente, definida pela presença de uma mutação genética conhecida que reduz a suscetibilidade a um ou mais medicamentos antivirais
• Doença por CMV refratária, definida como piora dos sinais e sintomas e/ou progressão para doença por CMV após 2 semanas de terapia antiviral apropriada
• Restrições ou complicações relacionadas à terapia convencional, que impossibilitem a realização do tratamento medicamentoso convencional definido como citopenias com neutrófilos abaixo de 1.000 por microlitro, plaquetas abaixo de 100.000 por microlitro relacionadas ao uso de ganciclovir ou valganciclovir e nefrotoxicidade com aumento de 1,5 vezes na creatinina basal com o uso de foscavir.

Critérios de exclusão:

• Pacientes que não atendem aos critérios de inclusão
• Pacientes que não concordam em participar do estudo ou assinam o termo de consentimento
• Pacientes que relatam alergia a anticorpos murinos ou ferro-dextrana
• Pacientes com grau 3 ou 4 doença do enxerto versus hospedeiro/inatividade da doença do enxerto versus hospedeiro/tratamento
• Pacientes grávidas ou lactantes
• Pacientes com infecções bacterianas e/ou fúngicas não controladas

Código do estudo:

NCT06011486

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

junho / 2023

Data de finalização inicial:

junho / 2024

Data de finalização estimada:

junho / 2026

Número de participantes:

10

Aceita voluntários saudáveis?

Não