Terapia celular CAR-T dirigida por CD19 para leucemia aguda e linfoma R/R

Oitenta e um pacientes com leucemia linfoblástica aguda B refratária/recidivante (R/R) (LLA-B) ou linfoma não-Hodgkin (LNH-B) serão incluídos neste ensaio clínico multicêntrico de fase I/II para avaliar a segurança e eficácia de uma nova célula CAR-T acadêmica dirigida por CD19 desenvolvida no Brasil.

Após a inclusão do paciente, será realizada aférese de linfócitos para coleta de linfócitos, seguida de ativação, transdução com vetor lentiviral e expansão das células CAR-T produzidas.

O paciente será internado e receberá quimioterapia linfodepletora iniciada cinco dias antes da infusão de células T CAR, com ciclofosfamida (300 mg/m2/dia) e fludarabina (30 mg/m2/dia) por três dias. No Dia 0, as células CAR-T serão administradas por via intravenosa durante 20-30 minutos. A dose ideal de células CAR-T será de 1,7 a 5,4 x106 células/kg, para pacientes com LLA, e de 0,6 a 6,0 x 108 células (dose total) para pacientes com LNH, mas qualquer dose superior a 0 ,2 x 106 células/kg (para pacientes < 50 Kg) ou 0,14 x 106 células/kg e 0,1 x 108 células (dose total) (para pacientes ≥ 50Kg), e inferior ao máximo 2,6 x Serão infundidas 108 células (dose total), dependendo do produto celular obtido. Durante e após a infusão, o paciente será monitorado quanto a sinais e sintomas de toxicidade e permanecerá hospitalizado por pelo menos duas semanas. Todos os pacientes receberão profilaxia antiviral e antipneumocística. Eles serão monitorados para avaliar a eficácia do tratamento e toxicidades agudas e tardias durante cinco anos após a infusão.

Critérios de inclusão:

Para Linfomas não Hodgkin (B-NHL):

• Fornecimento de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado;

– Idade entre 18 e 70 anos;

• Status de desempenho segundo Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste < 2;
• LNH-B recidivante ou refratário dos seguintes tipos (confirmado por biópsia):
• Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL, NOS);
• Linfoma de células B de alto grau (HGBCL);
• Linfoma difuso de grandes células B/linfoma de células B de alto grau com rearranjo MYC e BCL-2;
• Linfoma folicular (LF) grau 3B; ou
• Linfoma folicular transformado (tFL)
• Refratário ou recidivante a duas ou mais linhas de terapia sistêmica, com pelo menos um esquema contendo anticorpo monoclonal anti-CD20 e antraciclina, conforme definido abaixo:
• Refratariedade: resposta parcial (PR), doença estável (DS) ou doença progressiva (DP) como melhor resposta ao último tratamento, avaliada por PET-CT, segundo critérios de Lugano e confirmada por nova biópsia.
• Doença recidivante: reaparecimento da doença após obtenção de resposta completa ao último tratamento, avaliada por PET-CT, segundo critérios de Lugano e confirmada por nova biópsia.
• Ter realizado ou ser inelegível para transplante autólogo de células progenitoras hematopoéticas (TACG). A inelegibilidade é definida por:
• Ausência de resposta pelo menos parcial após quimioterapia de resgate; ou
• Falha na mobilização e/ou coleta de células progenitoras hematopoiéticas (HPC), conforme definido pelo investigador.
• Doença mensurável, definida como:
• Lesões nodais >15 mm no eixo longo, independente do comprimento do eixo curto, e/ou
• Lesões extranodais (fora do linfonodo ou massa nodal, mas incluindo fígado e baço) >10 mm no eixo longo, independentemente do comprimento do eixo curto.
• Função orgânica adequada:

Função renal definida como:

• taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 40 mL/min/1,73 m2

Função hepática definida como:

• Alanina Transaminase (ALT) e Aspartato Transaminase (AST) ≤ 2,5 × LSN; e
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, exceto pacientes com síndrome de Gilbert.

Função hematológica (independentemente de transfusões por 14 dias) definida como:

• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >500/uL
• Plaquetas ≥ 50.000/uL
• Hemoglobina >7,0 g/dl
• Em mulheres com potencial para engravidar, vontade usar meios eficazes de controle de natalidade por 1 ano após a infusão de células CAR-T.
• Em participantes do sexo masculino, vontade de usar um método anticoncepcional de barreira por 1 ano após a infusão de células CAR-T
• Capaz de cumprir o tratamento hospitalar, tratamento ambulatorial, monitoramento laboratorial e visitas clínicas necessárias durante a participação no estudo.

Para Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA-B):

• Fornecimento de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado;
• Idade ≥ 3 e < 25 anos;
• Performance status < 2, segundo o Eastern Cooperative Oncology Group para pacientes ≥ 16 anos, ou ≥ 50%, segundo o performance status de Lansky para pacientes menores de 16 anos;
• B-ALL CD19 positivo recidivante ou refratário, com documentação de expressão da doença CD19 dentro de 3 meses da consulta de triagem.
• Doença recidivante ou refratária conforme definição abaixo;
• Falha na obtenção de remissão hematológica completa (medula óssea com < 5% de linfoblastos pela avaliação morfológica) após 2 linhas distintas de quimioterapia; ou
• Recidiva ou refratariedade após pelo menos 1 regime de quimioterapia anterior e inelegibilidade para transplante alogênico de células progenitoras hematopoéticas (TCTH) por falta de doador disponível (incluindo doadores alternativos), comorbidade, ter realizado ou recusado TCTH anteriormente; ou
• Recidiva da doença ≥ 6 meses após o TCTH; ou
• Recaída ou refratariedade após ≥ TKi para LLA-B Filadélfia positiva.
• Medula óssea com ≥ 5% de linfoblastos por avaliação morfológica dentro de 30 dias da triagem
• Função orgânica adequada:

Função renal definida como:

• Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 40 mL/min/1,73 m2

Função hepática definida como :

• Alanina Transaminase (ALT) e Aspartato Transaminase (AST) ≤ 5 × LSN; e
• Bilirrubina total ≤ 2 × LSN, exceto pacientes com síndrome de Gilbert.
• Em mulheres com potencial para engravidar, disposição para usar meios anticoncepcionais eficazes por 1 ano após a infusão de células CAR-T.
• Em participantes do sexo masculino, vontade de usar um método anticoncepcional de barreira por 1 ano após a infusão de células CAR-T
• Capaz de cumprir o tratamento ambulatorial, monitoramento laboratorial e visitas clínicas necessárias durante a participação no estudo. duração do estudo principal e do estudo observacional de acompanhamento de longo prazo

Critério de exclusão:

Para linfomas não-Hodgkin (B-NHL):

• Câncer anterior ou concomitante distinto de B-NHL dentro de 2 anos antes da triagem, exceto para os seguintes:
• Câncer de pele não melanomatoso tratado curativamente;
• Carcinoma cervical in situ tratado curativamente;
• Câncer de mama localizado tratado com intenção curativa e sem evidência de doença ativa; ou
• Câncer de próstata localizado em vigilância ativa ou terapia antiandrogênica, sem evidência de doença metastática.
• Síndromes e/ou doenças genéticas com impacto no sistema hematopoiético, incluindo síndrome de Down, anemia de Fanconi, telomeropatias, Li Fraumeni, Blackfan-Diamondanemia ou imunodeficiências congênitas;
• História de terapia CAR-T anterior;
• História de transplante de órgão sólido anterior;
• Acometimento ativo do sistema nervoso central (SNC) pela doença, detectado por orcitologia de imagem/imunofenotipagem do líquido cefalorraquidiano (LCR);
• Linfoma primário do sistema nervoso central (LSCP);
• Linfoma primário de grandes células B do mediastino (PMBCL);
• Evidência de infecção sistêmica não controlada (viral, bacteriana ou fúngica) que requer antibióticos intravenosos, nas 2 semanas anteriores à consulta de triagem;
• Infecção conhecida por HIV;
• Infecção conhecida por HTLV I e II;
• História de tuberculose prévia;
• Sorologia para doença de Chagas positiva;
• Teste de hepatite B ou hepatite C indicando infecção ativa/em curso, conforme definido como:
• HBV: são excluídos pacientes com HBsAg positivo. Pacientes com anti-HBc positivo e HBsAg negativo requerem avaliação por PCR para hepatite B antes da randomização. Pacientes com PCR positivo para hepatite B serão excluídos.
• HCV: Pacientes com anticorpo de hepatite C positivo podem ser inscritos com resultado negativo para RNA de hepatite C antes da inclusão no estudo. Pacientes com RNA positivo para hepatite C serão excluídos.
• História de doença sintomática do SNC (ou que necessitou de tratamento no último ano), como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa;
• Doença cardiovascular significativa definida como ≥ grau 3 do sistema de classificação funcional da New York Heart Association de insuficiência cardíaca, história de infarto do miocárdio, arritmias não controladas ou sintomáticas ou angina instável nos últimos 6 meses antes da triagem;
• Doença pulmonar crônica, com hipoxemia (saturação de oxigênio medida por oximetria de pulso >93% em ar ambiente), ou não controlada dentro de 4 semanas antes da consulta de triagem
• História de doença autoimune (incluindo, mas não se limitando a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite) com lesão de órgão-alvo ou requerendo imunossupressão sistêmica/ agentes modificadores da doença sistêmica nos 2 anos anteriores à visita de triagem;
• Participantes com hipotireoidismo que recebem uma dose estável de hormônio de reposição tireoidiano podem ser elegíveis.
• São elegíveis para o estudo participantes com diabetes mellitus tipo 1 controlado e em regime de insulina.
• História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à consulta de triagem, ou necessidade de uso de anticoagulação sistêmica no momento da triagem por qualquer outro motivo;
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas da consulta de triagem;
• História ou suspeita de linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH);
• Vacinação com vacina de vírus vivo ou atenuado até um mês antes da consulta de triagem;
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida, incluindo anafilaxia, a qualquer componente do tratamento experimental;
• Gravidez, lactação ou plano de engravidar durante o estudo ou dentro de 12 meses após a infusão de células CAR-T;
• Em mulheres com potencial para engravidar, um teste sorológico de gravidez negativo deve ser obtido 7 dias antes da infusão de células CAR-T;
• Mulheres com potencial para engravidar, e todos os participantes do sexo masculino, devem estar dispostos a observar métodos anticoncepcionais de barreira e altamente eficazes (descritos no protocolo do estudo) por 12 meses após a infusão de células CAR-T;
• Presença de qualquer outra condição médica que na opinião do investigador possa interferir na avaliação de segurança ou eficácia do estudo;
• Expectativa de vida inferior a 12 semanas, segundo avaliação do investigador.

Para Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA-B):

• Câncer prévio ou concomitante distinto de LNH-B dentro de 2 anos antes do rastreamento, exceto os seguintes:
• Câncer de pele não melanomatoso tratado curativamente;
• Carcinoma cervical in situ tratado curativamente;
• Câncer de mama localizado tratado com intenção curativa e sem evidência de doença ativa; ou
• Câncer de próstata localizado em vigilância ativa ou terapia antiandrogênica, sem evidência de doença metastática.
• Síndromes e/ou doenças genéticas com impacto no sistema hematopoiético, incluindo síndrome de Down, anemia de Fanconi, telomeropatias, Li Fraumeni, Blackfan-Diamondanemia ou imunodeficiências congênitas;
• Doença extramedular isolada;
• Envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) por doença (SNC-3 de acordo com a diretriz da NCCN), detectado por citologia/imunofenotipagem do líquido cefalorraquidiano (LCR) dentro de 30 dias da consulta de triagem.
• Podem ser inscritos pacientes com SNC-1 e SNC-2 dentro de 30 dias da consulta de triagem;
• Leucemia/Linfoma de Burkitt
• Doença do enxerto contra hospedeiro (GvHD) aguda ou crônica ativa ou controlada com imunossupressores nas 12 semanas anteriores à consulta de triagem;
• Falha na obtenção de remissão hematológica completa (medula óssea com < 5% de linfoblastos por avaliação morfológica) após tratamento contendo anticorpo anti-CD19 (ex. Blinatumomab);
• História de terapia CAR-T anterior;
• História de transplante de órgão sólido anterior;
• Evidência de infecção sistêmica não controlada (viral, bacteriana ou fúngica) que requer antibióticos intravenosos, nas 2 semanas anteriores à consulta de triagem;
• Infecção conhecida por HIV;
• Infecção conhecida por HTLV I e II;
• História de tuberculose prévia;
• Sorologia para doença de Chagas positiva;
• Teste de hepatite B ou hepatite C indicando infecção ativa/em curso, conforme definido como:
• HBV: são excluídos pacientes com HBsAg positivo. Pacientes com anti-HBc positivo e HBsAg negativo requerem avaliação por PCR para hepatite B antes da randomização. Pacientes com PCR positivo para hepatite B serão excluídos.
• HCV: Pacientes com anticorpo de hepatite C positivo podem ser inscritos com resultado negativo para RNA de hepatite C antes da inclusão no estudo. Pacientes com RNA positivo para hepatite C serão excluídos.
• História de doença sintomática do SNC (ou que necessitou de tratamento no último ano), como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa;
• Doença cardiovascular significativa definida como ≥ grau 3 do sistema de classificação funcional da New York Heart Association de insuficiência cardíaca, história de infarto do miocárdio, arritmias não controladas ou sintomáticas ou angina instável nos últimos 6 meses antes da triagem;
• Doença pulmonar crônica, com hipoxemia (saturação de oxigênio medida por oximetria de pulso >93% em ar ambiente), ou não controlada dentro de 4 semanas antes da consulta de triagem
• História de doença autoimune (incluindo, mas não se limitando a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite) com lesão de órgão-alvo ou requerendo imunossupressão sistêmica/ agentes modificadores da doença sistêmica nos 2 anos anteriores à visita de triagem;
• Participantes com hipotireoidismo que recebem uma dose estável de hormônio de reposição tireoidiano podem ser elegíveis.
• São elegíveis para o estudo participantes com diabetes mellitus tipo 1 controlado e em regime de insulina.
• História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à consulta de triagem, ou necessidade de uso de anticoagulação sistêmica no momento da triagem por qualquer outro motivo;
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas da consulta de triagem;
• História ou suspeita de linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH);
• Vacinação com vacina de vírus vivo ou atenuado até um mês antes da consulta de triagem;
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida, incluindo anafilaxia, a qualquer componente do tratamento investigacional;
• Gravidez, lactação ou plano de engravidar durante o estudo ou dentro de 12 meses após a infusão de células CAR-T;
• Em mulheres com potencial para engravidar, um teste sorológico de gravidez negativo deve ser obtido 7 dias antes da infusão de células CAR-T;
• Mulheres com potencial para engravidar, e todos os participantes do sexo masculino, devem estar dispostos a observar métodos anticoncepcionais de barreira e altamente eficazes (descritos no protocolo do estudo) por 12 meses após a infusão de células CAR-T;
• Presença de qualquer outra condição médica que na opinião do investigador possa interferir na avaliação de segurança ou eficácia do estudo;
• Expectativa de vida inferior a 12 semanas, segundo avaliação do investigador.

As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Blood Center of Ribeirao Preto
• Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto

Código do estudo:

NCT06101381

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

outubro / 2023

Data de finalização inicial:

outubro / 2028

Data de finalização estimada:

outubro / 2028

Número de participantes:

81

Aceita voluntários saudáveis?

Não