A Implementação da Profilaxia Pré-exposição de Cabotegravir Injetável

Profilaxia pré-exposição ao HIV na América Latina: resultados de ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais provaram que a profilaxia pré-exposição (PrEP) à base de fumarato de tenofovir disoproxil oral é protetora contra a aquisição do HIV. Essa proteção foi confirmada como eficaz e segura em todos os tipos de exposições, sexos e identidades de gênero e regimes de dosagem. A PrEP é agora recomendada como parte do regime padrão de prevenção pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para indivíduos com risco substancial de infecção pelo HIV. Aumentar o acesso à PrEP é uma prioridade na América Latina, onde vários países registraram um aumento na incidência de infecção por HIV, principalmente entre homens que fazem sexo com homens (HSH).

Em 2020, havia uma estimativa de 930.000 pessoas no Brasil vivendo com HIV (PLWH). Estudos recentes estimam uma prevalência de HIV entre HSH brasileiros chegando a aproximadamente 23% e taxas entre mulheres transexuais (TGW) ultrapassando 30% em algumas cidades. Jovens HSH estão entre as poucas populações com números crescentes de novas infecções por HIV no Brasil, onde a incidência de HIV se estabilizou na população geral. A PrEP no Brasil está disponível gratuitamente através do Sistema Único de Saúde. Em maio de 2022, havia 424 centros de saúde em todos os estados brasileiros fornecendo PrEP para aproximadamente 343.000 indivíduos. Embora mais de 80% dos atuais usuários de PrEP no Brasil sejam HSH, a utilização da PrEP permanece bem abaixo da estimativa de 2018 de 66.120 HSH brasileiros com idades entre 15 e 64 anos elegíveis e dispostos a usar a PrEP. É provável que esse número seja ainda maior com as estimativas populacionais de 2021. Entre os mais de 57.000 indivíduos que iniciaram a PrEP no Brasil, aproximadamente 43% interromperam seu uso. A descontinuação da PrEP foi comum entre HSH (~40%) e TGW (mais de 50%).

A PrEP oral baseada em tenofovir tem sido eficaz na redução drástica da incidência de HIV em nível populacional em vários distritos, incluindo Londres, São Francisco, Nova Gales do Sul e na zona rural do Quênia e Uganda. Apesar desses sucessos, a PrEP não diminuiu a incidência de HIV igualmente, particularmente entre as populações de maior risco (mulheres, jovens, HSH de minorias raciais e étnicas e TGW), devido aos desafios de adesão dos usuários. O PrEP Brasil, o estudo brasileiro diário de demonstração da PrEP oral, identificou que 74% dos participantes em geral tinham níveis protetores de drogas. No entanto, os participantes jovens e TGW tiveram taxas decrescentes de concentrações de drogas protetoras ao longo do estudo. Além disso, dados do estudo ImPrEP, o maior estudo de demonstração de PrEP na América Latina com o objetivo de avaliar a viabilidade da implementação da PrEP no mesmo dia para HSH e mulheres transexuais no contexto dos sistemas de saúde pública do Brasil, México e Peru , identificaram menor adesão à PrEP entre mulheres transexuais e indivíduos com menos de 24 anos de idade.

Para obter os benefícios da PrEP, os indivíduos precisam iniciar a PrEP e permanecer na PrEP durante os períodos de risco. Em vários estudos, as razões para interromper ou nunca iniciar a PrEP incluem, além de dificuldades no acesso à medicação, baixo risco autopercebido, preocupações com os efeitos colaterais da medicação ou desejo de não tomar uma pílula diária, estigma ou eventos de vida concorrentes. Os agentes de PrEP de ação prolongada têm o potencial de abordar algumas dessas preocupações, fornecendo proteção consistente por meio de administração discreta e pouco frequente, evitando depender da adesão a um regime oral diário e da necessidade de divulgação com parceiros sexuais e conhecidos.

Cabotegravir de ação prolongada para prevenção: O cabotegravir injetável de ação prolongada (CAB-LA) é um novo inibidor de transferência de cadeia da integrase (INSTI). Dois grandes estudos randomizados controlados (RCTs), conhecidos como HIV Prevention Trials Network (HPTN) Study 083 e HPTN Study 084, demonstraram a eficácia do cabotegravir injetável quando comparado à PrEP oral de tenofovir-disoproxil-fumarato/emtricitabina (TDF/FTC).

HPTN 083 foi um ECR duplo-cego e duplo simulado que avaliou a eficácia da dosagem a cada 8 semanas de cabotegravir para PrEP em comparação com TDF/FTC PrEP oral entre homens cisgênero e TGW em 43 locais nos Estados Unidos, América Latina, Ásia e África usando um desenho de estudo de não inferioridade. No geral, 4.566 participantes, dos quais 12,5% eram TGW, foram designados 1:1 para cabotegravir injetável administrado a cada 8 semanas ou TDF/FTC PrEP oral diariamente e foram acompanhados por 153 semanas durante a fase cega do estudo. A parte cega do estudo foi interrompida precocemente para eficácia, com o cabotegravir injetável demonstrando superioridade estatística sobre TDF/FTC com uma taxa de risco (HR) de 0,34 para incidência de HIV quando comparado a TDF/FTC [intervalo de confiança (IC) de 95% = 0,18 -0,62]. Evidência de infecção por HIV pós-inscrição foi identificada em 51 participantes, com apenas 12 dos casos ocorrendo no grupo cabotegravir. Ao examinar os subgrupos, a magnitude e a direção da eficácia do cabotegravir foram preservadas entre as populações que historicamente experimentaram maiores desafios de adesão com TDF/FTC PrEP, inclusive entre jovens, TGW e participantes negros dos EUA.

Resultados atualizados incluindo infecções incidentes por HIV para o período não cego do Ano 1 mostram 11 novas infecções incidentes por HIV no braço CAB e 31 no braço TDF/FTC, mantendo um HR de 0,34, com taxas de incidência em ambos os braços mostrando mais de 1 ½ vezes maior no período não cego em comparação com o período cego, sem novas preocupações de segurança identificadas. A adesão à PrEP diminuiu em ambos os braços ao longo do tempo. No braço TDF/FTC, a adesão diminuiu de 73% no período cego para 59% no período não cego do Ano 1. No braço CAB, a "cobertura" da injeção diminuiu de 91,5% durante o período de estudo cego para 79,9% durante o período não cego do Ano 1.

Uma característica importante dos regimes de PrEP baseados em ARV é quanto tempo o medicamento persiste após a administração final (ou seja, a fase final do medicamento). Inicialmente, pensou-se que a cauda farmacocinética poderia criar um período de vulnerabilidade em pessoas que contraíssem a infecção pelo HIV, permitindo o surgimento de cepas resistentes a medicamentos (33,34). No entanto, com base nos dados atuais, parece muito improvável que este seja um período de vulnerabilidade, pois nenhuma infecção incidente ocorreu durante o período de cauda farmacológica no estudo HTPN 083.

Infecções raras foram observadas no HPTN 083, mas a detecção de infecção por HIV em participantes que receberam CAB PrEP foi muitas vezes atrasada usando algoritmos de teste de HIV padrão. Mutações associadas à resistência (RAMs) do inibidor de transferência de cadeia integrase (INSTI) foram detectadas em 5 participantes expostos a CAB com infecção por HIV (ensaio GenoSure PRIME, carga viral [VL] ≥500 c/mL); 2 outros participantes não tiveram resultados de genotipagem, pois todos os VLs eram <500 c/mL. Em todos os 7 participantes, a detecção de infecção nos locais de estudo usando testes rápidos e testes de antígeno/anticorpo foi retardada (mediana 60 dias; intervalo 35-117) e todos os 7 participantes receberam injeções de CAB-LA após a ocorrência da infecção pelo HIV. O uso de um ensaio de genotipagem INSTI de sequenciamento de genoma único (SGS) detectou RAMs INSTI em 6/7 participantes. O uso de um ensaio de RNA com um limite de detecção (LOD) de 30 cópias/mL detectou infecção antes que um INSTI RAM principal fosse detectado (4 casos) ou antes do acúmulo de INSTI RAMs principais adicionais (2 casos). No último caso, isso não pôde ser avaliado, pois a SGS não teve sucesso antes da primeira visita positiva ao local. Consistente com as diretrizes recém-divulgadas do CDC, a detecção precoce da infecção pelo HIV usando um ensaio de RNA do HIV no contexto da CAB-LA PrEP permitiria o início precoce da terapia antirretroviral (ART), o que pode reduzir o risco de resistência ao INSTI. O impacto de diferentes estratégias de teste de HIV na resistência ao INSTI em ambientes do mundo real não é claro, tornando críticos os projetos científicos de implementação.

Usando um desenho de estudo de superioridade semelhante, o HPTN 084 inscreveu mulheres cisgênero HIV negativas em risco de infecção pelo HIV em 20 locais em 7 países da África subsaariana, incluindo África do Sul, Botswana, Eswatini, Zimbábue, Malawi, Quênia e Uganda. Ao todo, 3.223 mulheres cisgênero foram inscritas, com 57% das participantes entre 18 e 25 anos. Houve 40 infecções confirmadas por HIV observadas em 3.892 pessoas-ano de acompanhamento. A incidência geral de HIV entre todos os participantes do estudo foi de 1%, sugerindo que ambos os produtos foram altamente eficazes na prevenção do HIV nessa população. Quatro infecções foram detectadas no braço CAB, o que equivale a uma incidência de 0,2%, e 36 infecções foram detectadas em participantes designados para TDF/FTC, o que equivale a uma incidência de 1,85%. Não foram observadas diferenças nos efeitos do tratamento em análises pré-especificadas de subgrupos que exploram os efeitos por idade, IMC e uso de anticoncepcionais.

Os dados de 083 e 084 apoiaram a aprovação regulatória do CAB-LA para prevenção do HIV pela Food and Drug Administration dos EUA em 20 de dezembro de 2021. Posteriormente, a aprovação regulatória nacional para CAB-LA PrEP foi solicitada em vários países, incluindo o Brasil.

O Estudo ImPrEP: O ImPrEP é um projeto de implementação de PrEP em vários países financiado pela UNITAID. É uma colaboração entre a Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) e os Ministérios da Saúde do Brasil, Peru e México. Um dos componentes do ImPrEP foi um estudo de demonstração prospectivo e aberto em vários locais para avaliar a aceitação, aceitabilidade e viabilidade da PrEP oral diária de TDF/FTC no mesmo dia entre HSH e TGW com risco substancial de aquisição do HIV. Um total de 28 locais realizaram o estudo, 14 locais no Brasil, 4 no México e 10 no Peru. No geral, um total de 9.509 participantes foram inscritos, sendo 26% jovens (18-24 anos), 73% não brancos e mais de 640 (5,6%) participantes eram TGW. No geral, 68% dos participantes tiveram envolvimento de longo prazo; no entanto, os participantes mais jovens e menos educados, TGW e profissionais do sexo eram significativamente menos propensos a alcançar engajamento de longo prazo.

Embora a incidência de HIV durante o estudo tenha sido relativamente baixa (0,82/100 pessoas-ano), foi maior entre os participantes não-brancos, mais jovens (18-24 anos) e TGW. Esses resultados desproporcionalmente piores destacam que os agentes de PrEP que não requerem administração oral diária ou planejada podem aumentar o uso eficaz de PrEP entre essas populações mais vulneráveis. É reconfortante que o cabotegravir injetável tenha demonstrado eficácia comparável entre jovens, HSH negros e TGW em ensaios clínicos. No entanto, as vantagens de contornar o comportamento de adesão diária podem não ser percebidas se os indivíduos não puderem acessar a PrEP injetável ou não retornarem para injeções repetidas. Dados adicionais da prestação de serviços de PrEP injetável em ambientes reais serão necessários para apoiar a implantação e as decisões do programa nacional para incluir o CAB LA PrEP como parte dos serviços de prevenção.

Prevenção do HIV centrada na pessoa: No cerne da prevenção do HIV centrada na pessoa está o reconhecimento de que as pessoas estão em melhor posição para decidir quais métodos de prevenção são adequados para elas e que suas preferências podem mudar ao longo de suas vidas. O cuidado centrado na pessoa enfatiza o atendimento das preferências, necessidades e objetivos sexuais de um indivíduo, usando abordagens de aconselhamento centradas na pessoa, como a tomada de decisão compartilhada. Em uma visita de aconselhamento que utiliza a tomada de decisão compartilhada, o indivíduo é reconhecido como o especialista em relação à sua experiência vivida, situações de vida, necessidades e preferências para prevenção e cuidados de saúde sexual. A conclusão de tal conversa de aconselhamento pode incluir pacientes optando por não usar um método de prevenção ou descontinuar um método mais eficaz por um método menos eficaz (ou nenhum método). O ponto central de uma abordagem centrada nas pessoas para a prevenção do HIV é a comunicação eficaz de informações sobre as vantagens e desvantagens dos métodos disponíveis e sobre as características do produto para facilitar a tomada de decisões informadas. Uma abordagem centrada nas pessoas também apoia a adesão, uma vez que um método de prevenção do HIV tenha sido escolhido, de maneiras que serão consideradas úteis e úteis pelo usuário do método. A pesquisa de implementação de

é necessária para preparar a ampliação da PrEP CAB-LA: Agora que a eficácia da PrEP CAB-LA foi comprovada em grandes ensaios clínicos, os estudos de implementação devem explorar a melhor forma de integrar sua entrega aos serviços de PrEP existentes em ' configurações do mundo real. Os estudos de implementação fornecem informações cruciais sobre como as intervenções, comprovadamente eficazes em condições de ensaios clínicos randomizados, podem ser otimizadas para entrega em contextos de serviço de rotina. A pesquisa de implementação oferece uma oportunidade para identificar barreiras de implementação e maximizar a viabilidade e aceitabilidade da prestação de intervenção, bem como a eficácia da intervenção.

Os investigadores estão propondo um estudo de pesquisa de efetividade de implementação CAB-LA (híbrido tipo 2) que aproveita o impacto do atual projeto ImPrEP no Brasil para gerar evidências críticas sobre a viabilidade, aceitabilidade e eficácia de incorporar CAB-LA PrEP em serviços de PrEP oral. Este projeto de implementação está totalmente alicerçado nos princípios do cuidado centrado na pessoa, com enfoque no respeito pela preferência e necessidades expressas dos participantes. Os resultados do estudo informarão recomendações de diretrizes globais, desenvolvimento de políticas regionais e nacionais e orientações de implementação de programas para o Brasil e outros países de baixa e média renda (LMIC).

No campo da contracepção, o aumento da disponibilidade de opções de métodos e a tomada de decisões informadas sobre a escolha do método melhoraram a aceitação e persistência dos métodos contraceptivos usados. É provável que a expansão das opções de métodos para a prevenção do HIV também melhore a aceitação e a persistência. No entanto, a tomada de decisão informada exige que o usuário entenda como os métodos devem ser usados, possíveis efeitos colaterais e eficácia. Embora o aconselhamento do profissional de saúde desempenhe um papel crucial no fornecimento de informações aos pacientes sobre diferentes métodos, a saúde móvel (mHealth) tem grande potencial para fornecer suporte educacional adicional valioso. Por exemplo, as ferramentas de apoio à decisão demonstraram ser aceitáveis e eficazes para orientar as decisões contraceptivas das mulheres. Os investigadores desenvolverão e testarão uma ferramenta semelhante de educação em saúde móvel e de apoio à decisão para uso em populações de HSH, não-binárias e transgêneros.

A adesão ao esquema de injeção de CAB LA (em 1 mês para uma segunda dose e a cada 2 meses a partir de então) será crucial para prevenir a aquisição do HIV. Embora os resultados do HPTN 083 e 084 demonstrem que, em geral, os participantes tiveram melhor adesão às visitas clínicas para suas injeções de CAB LA do que para PrEP oral diária, suporte adicional para manter a adesão às visitas clínicas de injeção de CAB LA é necessário para alguns usuários. Em um estudo controlado randomizado, o suporte baseado em serviço interativo de mensagens curtas (SMS) melhorou a persistência diária da PrEP oral (80% vs. 57% em 36 semanas, p<0,01) quando comparado ao padrão de atendimento entre diversos jovens HSH em risco de HIV aquisição nos EUA. No estudo atual, os investigadores testarão o impacto dos lembretes de compromissos do WhatsApp na adesão dos participantes e na continuação do CAB-LA PrEP.

Finalmente, este estudo de pesquisa de implementação incluirá uma exploração da melhor e mais aceitável estratégia e algoritmo de teste de HIV para uso com o CAB LA PrEP. Um dos principais desafios da implementação do cabotegravir injetável como PrEP é seu impacto no diagnóstico de infecções por HIV. A detecção da infecção pelo HIV nos locais de estudo foi atrasada nos participantes tanto no HPTN 083 quanto no 084, ilustrando o desafio de usar abordagens de teste convencionais para rastrear a infecção pelo HIV em estudos usando agentes PrEP potentes e de ação prolongada. Com CAB-LA, o resultado do diagnóstico tardio pode contribuir para o desenvolvimento de mutações associadas à resistência que seriam esperadas para conferir suscetibilidade reduzida aos inibidores da integrase. O uso de um ensaio de RNA do HIV para triagem poderia possivelmente detectar essas infecções mais cedo, levando ao início precoce da TARV e prevenindo o surgimento de resistência ao HIV. No entanto, o teste de carga viral (CV) é caro e pode fazer com que a implementação da PrEP baseada em cabotegravir permaneça limitada em países de baixa e média renda, caso esses requisitos de teste sejam adotados por agências reguladoras e painéis de diretrizes. A detecção precoce da infecção pelo HIV e o início imediato da TARV podem melhorar os resultados clínicos em pessoas infectadas apesar da profilaxia CAB-LA. Além dos testes rápidos de HIV, este estudo incorporará o uso de testes de LV no local de atendimento com o GeneXpert para LV para identificar a infecção por HIV não detectável com os testes rápidos de HIV no momento da inscrição. O uso dessa tecnologia permitirá que os participantes recebam os resultados de LV e, se forem negativos, recebam uma injeção de CAB LA no mesmo dia. O uso de TARV não INSTI para tratar pessoas que adquirem HIV durante o uso de CAB injetável pode ser uma opção.

Critérios de Inclusão:

1. Homens cisgêneros, não-binários (designados como masculinos ao nascer) ou mulheres e homens transgêneros

2. Relatar ter feito sexo anal com pessoa designada como masculino ao nascer nos últimos seis meses (Pessoas nascidas do sexo feminino praticando apenas sexo com outras pessoas nascidas do sexo feminino estão excluídas)

3. Idade 18-30 anos

4. Procurar uma clínica de estudo à procura de PrEP

5. CAB LA e TDF/FTC PrEP virgem

6. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito e aderir aos requisitos do estudo

7. Resultados de teste de HIV não reagentes/negativos, incluindo testes rápidos de HIV e um RNA de HIV indetectável na inscrição para indivíduos que escolherem CAB-LA injetável.

8. Sem relato de disfunção hepática. Os candidatos que relatam doença hepática terão sua visita de inscrição adiada até que os resultados laboratoriais da função hepática estejam disponíveis. Indivíduos com ALT >=5x LSN, OU ALT>=3xULN e bilirrubina >=1,5xULN serão excluídos. Consulte a seção 7 (Procedimentos do estudo - Visita de inscrição ).

9. Disposto a submeter-se a todos os procedimentos de estudo exigidos.

Critérios de Exclusão:

1. Um ou mais testes de HIV reagentes ou positivos na consulta de recrutamento, mesmo que a infecção pelo HIV não seja confirmada.

2. Atualmente participando de ensaio intervencionista de agentes de PrEP, ensaio de vacina contra o HIV ou medicação experimental.

3. Teste de gravidez positivo, amamentação ou intenção de engravidar no momento da inscrição (para homens transexuais).

4. Participação prévia em estudos com Cabotegravir.

5. História ou presença de alergia aos componentes do medicamento em estudo.

6. Participação anterior em ensaio de vacina anti-HIV. Uma exceção será feita para participantes que possam fornecer documentação de recebimento de placebo (não braço ativo).

7. Planejar a mudança para fora da área durante o período do estudo.

8. Implantes ou preenchimentos glúteos colocados ou injetados cirurgicamente, por autorrelato.

9. Tem uma condição dermatológica/inflamatória da pele sobre a região das nádegas que, na opinião do investigador do estudo, em consulta com a Coordenação de Estudos Clínicos (CSC), pode interferir na interpretação das reações no local da injeção.

10. Uso ativo ou planejado de co-administrados contraindicados para os quais podem ocorrer reduções significativas nas concentrações plasmáticas de Cabotegravir devido à uridina difosfatoglicuronosiltransferase (UGT1A1):

• Anticonvulsivantes: Carbamazepina, Oxcarbazepina, Fenobarbital, Fenitoína
• Antimicobacterianos: Rifampicina, Rifapentina *Qualquer medicamento proibido que diminuem as concentrações de CAB devem ser descontinuadas por um mínimo de quatro semanas ou um mínimo de três meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose.

11. Necessidade atual ou prevista de anticoagulação sistêmica crônica ou história de distúrbio hemorrágico conhecido ou suspeito, incluindo história de sangramento prolongado.

12. História de insuficiência hepática grave (incluindo, mas não se limitando a história de insuficiência hepática ou hospitalização por doença hepática, história de carcinoma hepatocelular ou transplante hepático próximo).

13. Indivíduos com Hepatite C avançada.

14. Outras condições médicas que, na opinião do investigador do estudo, interfeririam na condução do estudo (por exemplo, fornecidas por auto-relato ou constatadas por médicos).

As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• Beatriz Grinsztejn
• Thiago Torres
• Valdilea Gonçalves
• Brenda Hoagland

Código do estudo:

NCT05515770

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

setembro / 2022

Data de finalização inicial:

outubro / 2025

Data de finalização estimada:

fevereiro / 2026

Número de participantes:

1200

Aceita voluntários saudáveis?

Sim