Acalabrutinibe, Obinutuzumabe e Clorambucil no Tratamento da LLC naïve

ELEVATE-TN é um estudo global, fase 3, multicêntrico, aberto em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) sem tratamento prévio. A inscrição no estudo está concluída. O estudo randomizou um total de 535 indivíduos em 142 locais de estudo em 18 países entre 14 de setembro de 2015 e 08 de fevereiro de 2017. Os pacientes foram designados aleatoriamente para receber Acalabrutinibe e Obinutuzumabe, monoterapia com Acalabrutinibe ou Obinutuzumabe e Clorambucil oral. O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão entre os dois grupos de terapia combinada, definida como o tempo desde a randomização até a progressão da doença pelo uso dos critérios iwCLL 2008, ou morte, avaliada pelo comitê de revisão independente (IRC). O crossover para Acalabrutinibe foi permitido em pacientes que progrediram com Obinutuzumabe-Clorambucil.

Os resultados deste estudo fornecem novas evidências para terapia em pacientes com leucemia linfocítica crônica virgens de tratamento, mostrando a eficácia do Acalabrutinibe usado com ou sem Obinutuzumabe em comparação com a quimioimunoterapia.

Atualmente o estudo está em fase de manutenção, com mais de 430 sujeitos em estudo, para gerar mais evidências. Não esperamos nenhuma mudança significativa no futuro próximo.

Critérios de inclusão

1. Homens e mulheres:

a. ≥ 65 anos de idade OU b. > 18 e < 65 anos, desde que atendam a pelo menos um dos seguintes critérios: i. Depuração de creatinina 30 a 69 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ii. Uma pontuação superior a 6 no CIRS-G (Apêndice L).

2. Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2.

3. Diagnóstico de CD20+ CLL que atende aos critérios de diagnóstico publicados (Hallek 2008):

1. Células B monoclonais (restringidas à cadeia leve kappa ou lambda) que são clonalmente co -expressando ≥ 1 marcador de células B (CD19, CD20 ou CD23) e CD5.

2. Os pró-linfócitos podem constituir ≤ 55% dos linfócitos do sangue.

3. Presença de ≥ 5 x 109 linfócitos B/L (5000 μL) no sangue periférico (em qualquer ponto desde o diagnóstico)

4. Doença ativa preenchendo ≥ 1 dos seguintes critérios IWCLL 2008 para requerer tratamento:

1. Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia (hemoglobina < 10 g/dL) e/ou trombocitopenia (plaquetas < 100.000/μL).

2. Esplenomegalia maciça (ou seja, ≥ 6 cm abaixo do rebordo costal esquerdo), progressiva ou sintomática.

3. Nódulos maciços (ou seja, ≥ 10 cm no maior diâmetro), linfadenopatia progressiva ou sintomática.

4. Linfocitose progressiva com aumento > 50% em 2 meses ou LDT < 6 meses. LDT pode ser obtido por extrapolação de regressão linear de ALC obtido em intervalos de 2 semanas durante um período de observação de 2 a 3 meses. Em indivíduos com contagem inicial de linfócitos no sangue < 30 x 109/L (30.000/μL), o LDT não deve ser usado como parâmetro único para definir a indicação de tratamento. Além disso, fatores que contribuem para linfocitose ou linfadenopatia além da LLC (por exemplo, infecções) devem ser excluídos.

5. Anemia autoimune e/ou trombocitopenia que responde mal à terapia padrão.

6. Sintomas constitucionais documentados no prontuário do sujeito com medidas objetivas de suporte, conforme apropriado, definidos como ≥ 1 dos seguintes sintomas ou sinais relacionados à doença:

i. Perda de peso não intencional ≥ 10% nos últimos 6 meses antes da triagem.

II. Fadiga significativa (ou seja, status de desempenho ECOG 2; incapacidade de trabalhar ou realizar atividades habituais).

iii. Febres superiores a 100,5 °F ou 38,0 °C por 2 ou mais semanas antes da triagem sem evidência de infecção.

iv. Suores noturnos por > 1 mês antes da triagem sem evidência de infecção.

5. Este critério foi excluído a partir da Emenda 3 do Protocolo.

6. Atender aos seguintes parâmetros laboratoriais:

1. ANC ≥ 750 células/μL (0,75 x 109/L), ou ≥ 500 células/μL (0,50 x 109/ L) em indivíduos com envolvimento documentado da medula óssea e independente do suporte do fator de crescimento 7 dias antes da avaliação.

2. Contagem de plaquetas ≥ 50.000 células/μL (50 x 109/L), ou ≥ 30.000 células/μL (30 x 109/L) em indivíduos com comprometimento documentado da medula óssea e sem suporte transfusional 7 dias antes da avaliação. Indivíduos com trombocitopenia dependente de transfusão são excluídos.

3. Soro AST e ALT/SGPT ≤ 3,0 x LSN.

4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN.

5. Depuração de creatinina estimada (ou seja, eGFR usando Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/min

7. Capaz de receber todo o tratamento ambulatorial, todo o monitoramento laboratorial e todas as avaliações radiológicas.

8. As mulheres sexualmente ativas e que possam ter filhos devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 2 dias após a última dose de acalabrutinibe ou 18 meses após a última dose de obinutuzumabe em combinação com clorambucil, o que for mais longo. As formas de contracepção altamente eficazes são definidas na Secção 6.4.4.

9. Homens sexualmente ativos e que possam gerar filhos devem concordar em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante o estudo e por 90 dias após a última dose de obinutuzumabe ou clorambucil, o que ocorrer por último. As formas de contracepção altamente eficazes são definidas na Secção 6.4.4.

10. Os homens devem concordar em não doar esperma durante o estudo e por 90 dias após a última dose de obinutuzumabe ou clorambucil, o que ocorrer por último.

11. Deve estar disposto e capaz de aderir ao cronograma de visita do estudo, entender e cumprir com outros requisitos do protocolo e fornecer consentimento informado por escrito e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos nacionais e locais de privacidade do sujeito). Observe que indivíduos vulneráveis, conforme definido na Conferência Internacional sobre Harmonização (ICH) GCP, não são permitidos neste protocolo (por exemplo, prisioneiros ou indivíduos institucionalizados).

Critérios de Exclusão:

1. Qualquer tratamento sistêmico anterior para LLC (nota: Radioterapia localizada prévia é permitida).

2. Linfoma ou leucemia do SNC conhecido.

3. Leucemia prolinfocítica conhecida ou história ou suspeita atual de síndrome de Richter.

4. Documentação ausente ou incompleta dos resultados do FISH refletindo a presença ou ausência de 17p del e a porcentagem de células com deleção nos registros dos sujeitos antes da randomização.

5. AIHA ou PTI não controlada definida como diminuição da contagem de hemoglobina ou plaquetas secundária à destruição autoimune dentro do período de triagem ou necessidade de altas doses de esteróides (> 20 mg diários de prednisona ou equivalente).

6. Uso de corticosteroide > 20 mg dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento em estudo, exceto conforme indicado para outras condições médicas, como esteroide inalatório para asma, uso de esteroides tópicos ou como pré-medicação para administração do medicamento em estudo ou contraste. Por exemplo, indivíduos que necessitam de esteróides em doses diárias > 20 mg de exposição sistêmica equivalente a prednisona diariamente, ou aqueles que recebem esteróides para controle de leucemia ou redução da contagem de leucócitos são excluídos.

7. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.

8. Histórico de malignidade anterior, exceto o seguinte:

1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por mais de 3 anos antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente.

2. Lentigo maligno melanoma adequadamente tratado sem evidência atual de doença ou câncer de pele não melanomatoso adequadamente controlado.

3. Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença.

9. Doença cardiovascular significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou QTc > 480 ms na triagem .

10. Incapacidade de engolir cápsulas ou síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou bypass gástrico, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa.

11. Infecção sistémica fúngica, bacteriana, viral ou outra descontrolada activa sistémica (definida como a apresentação de sinais/sintomas contínuos relacionados com a infecção e sem melhoria, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento) ou tratamento anti-infeccioso intravenoso em curso.

12. História conhecida de infecção pelo HIV. 13. Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.

14. Situação sorológica refletindo infecção ativa por hepatite B ou C. Indivíduos com anticorpos anticore de hepatite B positivos que são negativos para antígeno de superfície ou positivos para anticorpos contra hepatite C precisarão ter um resultado de PCR negativo antes da randomização. Aqueles que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B ou PCR positivos para hepatite B e aqueles que são positivos para PCR para hepatite C serão excluídos.

15. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à randomização.

16. História conhecida de diátese hemorrágica (por exemplo, hemofilia, doença de von Willebrand).

17. Necessita ou recebe anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, femprocumon) dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento em estudo.

18. Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol).

19. Amamentando ou grávida. 20. Doença atual com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do sujeito ou colocar o estudo em risco.

21. Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico. 22. Requer tratamento com um potente inibidor/indutor do CYP3A. 23. Presença de úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia até 3 meses antes da triagem.

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Código do estudo:

NCT02475681

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

junho / 2015

Data de finalização inicial:

fevereiro / 2019

Data de finalização estimada:

setembro / 2025

Número de participantes:

535

Aceita voluntários saudáveis?

Não