Acelerando Intervenções Terapêuticas e Vacinas COVID-19 4 AGUDA

A síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2, que causa a doença altamente contagiosa do coronavírus 2019 (COVID-19), resultou em uma pandemia global.

O espectro clínico da infecção por COVID-19 é amplo, abrangendo infecção assintomática, doença leve do trato respiratório superior e pneumonia viral grave com insuficiência respiratória e morte. O risco de complicações trombóticas é aumentado, mesmo quando comparado a outras doenças respiratórias virais, como a gripe. Foi proposto que uma resposta pró-inflamatória de citocinas, bem como a indução de fatores pró-coagulantes associados ao COVID-19, contribuem para a trombose, bem como para a ruptura da placa por meio de inflamação local. Pacientes com COVID-19 têm risco aumentado de tromboembolismo arterial e venoso, com altas taxas observadas apesar da tromboprofilaxia. Relatórios de autópsia observaram trombose micro e macrovascular em vários leitos de órgãos, consistente com um estado inicial de hipercoagulabilidade.

Notavelmente, no COVID-19, dados no Reino Unido e nos EUA documentam que a infecção e os resultados da infecção são piores em descendentes de africanos e hispânicos do que em outros grupos. As razões para isso são incertas.

Infecção viral e trombose Uma grande quantidade de literatura relaciona inflamação e coagulação; a hemostasia alterada é uma complicação conhecida das infecções virais respiratórias. Marcadores pró-coagulantes estão severamente elevados em infecções virais. Especificamente, as citocinas pró-inflamatórias em infecções virais regulam positivamente a expressão do fator tecidual, marcadores de geração de trombina, ativação plaquetária e regulam negativamente as proteínas anticoagulantes naturais C e S.

Estudos demonstraram risco significativo de trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP ) e infarto do miocárdio (IM) associado a infecções respiratórias virais. Em uma série de pacientes com influenza H1N1 fatal, 75% apresentaram trombos pulmonares na autópsia (uma taxa consideravelmente maior do que a relatada em estudos de autópsia entre a população geral da unidade de terapia intensiva). A taxa de incidência de infarto agudo do miocárdio no contexto de Influenza A é superior a 10. Síndrome respiratória aguda grave coronavírus-1 (SARS CoV-1) e influenza foram associados a coagulação intravascular disseminada (DIC), dano endotelial, TVP, EP e AVC isquêmico de grandes artérias. Pacientes com Influenza H1N1 e síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) tiveram um risco 23,3 vezes maior de embolia pulmonar e um risco 17,9 vezes maior de trombose venosa profunda. Em comparação com aqueles tratados com anticoagulação sistêmica, aqueles sem tratamento tiveram 33 vezes mais chances de sofrer um TEV.

A trombose, tanto microvascular quanto macrovascular, é uma característica proeminente em múltiplos órgãos na autópsia em casos fatais de COVID-19. A trombose pode, portanto, contribuir para insuficiência respiratória, insuficiência renal e lesão hepática no COVID-19. O número de megacariócitos nos tecidos é maior do que em outras formas de SDRA, e os trombos são ricos em plaquetas com base na coloração específica. O AVC trombótico foi relatado em pacientes jovens com COVID-19 sem fatores de risco cardiovascular. Eventos trombóticos arteriais e venosos foram observados em um número crescente de pacientes hospitalizados infectados com COVID-19. A incidência de trombose varia de 10 a 30% em pacientes hospitalizados; no entanto, isso varia de acordo com o tipo de trombose capturada (arterial ou venosa) e a gravidade da doença (cuidados em nível de UTI, necessidade de ventilação mecânica, etc.).

Estratégias adicionais de tratamento Os dados do estudo randomizado controlado multiplataforma (mpRCT) demonstraram que (1) a dose terapêutica de anticoagulação com heparina não foi benéfica para melhorar os resultados clínicos em comparação com a dose profilática padrão de tratamento de heparina em pacientes gravemente doentes (nível de cuidado na UTI), e (2) a dose terapêutica de anticoagulação com heparina foi benéfica para melhorar os dias livres de suporte de órgãos em comparação com a dose profilática padrão de heparina em pacientes moderadamente doentes (hospitalizados e sem necessidade de suporte de órgãos). No entanto, ainda existe um risco residual significativo para resultados clínicos adversos e excesso de mortalidade para pacientes gravemente doentes, bem como moderadamente doentes.

Esquemas antitrombóticos que se mostrem eficazes serão combinados na prática clínica com outros agentes para tratar pacientes hospitalizados com COVID-19. Este teste de plataforma adaptativa testará outros agentes promissores quando adicionados a terapias comprovadas, como a heparina. A justificativa e os riscos para cada agente serão incluídos no apêndice específico do braço. Dois agentes específicos a serem adicionados como braços, a partir de outubro de 2021, incluem o inibidor de P-selectina, Crizanlizumabe, bem como inibidores de SGLT2. A P-selectina pode desempenhar um papel proximal na cascata inflamatória e trombótica em pacientes com COVID-19 e a inibição da P-selectina pode ser eficaz na prevenção de sequelas a jusante. Além disso, os inibidores de SGLT-2 demonstraram diminuir o vazamento capilar e podem promover a integridade vascular no COVID-19.

Esta prova de plataforma terá vários braços, que poderão ser retirados ou acrescentados à medida que a prova de plataforma avança. O tamanho da amostra será flexível: o estudo será interrompido por eficácia ou futilidade com base em limites estatísticos pré-determinados, conforme definido nos apêndices específicos do braço. Cada braço terá um componente adaptativo para determinações de futilidade ou sucesso.

As atribuições de randomização estão no nível do participante, estratificadas por local de inscrição e por nível de cuidado na UTI versus nível de cuidado fora da UTI e/ou outros critérios específicos do braço.

Critérios de inclusão:

• ≥ 18 anos
• Hospitalizado por COVID-19
• Inscrito até 72 horas após a internação ou 72 horas após teste positivo para COVID
• Espera-se que necessite de internação por > 72 horas

Critérios de exclusão:

• Iminente óbito
• Requerimento de ventilação mecânica crônica por traqueostomia antes da hospitalização
• Gravidez

Critérios de inclusão para o braço E

Critérios de inclusão contidos no protocolo mestre, além dos seguintes:

Gravidade moderada da doença - definida como nível de cuidado fora da UTI no tempo de randomização (não receber oxigênio nasal de alto fluxo (HFNO), ventilação não invasiva (NIV), ventilação invasiva (IV), vasopressores ou inotrópicos ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) OU gravidade da doença grave - definida como nível de cuidado na UTI no momento da randomização (recebendo ONAF, NIV, IV, vasopress ou inotrópicos, ou ECMO)

Para gravidade moderada da doença, os participantes devem atender a um ou mais dos seguintes critérios de risco:

1. Idade ≥ 65 anos ou

2. ≥2 dos seguintes -

• suplementação de O2 > 2 litros por minuto
• IMC ≥ 35
• TFG ≤ 60
• Histórico de diabetes tipo 2
• Histórico de insuficiência cardíaca (independente da fração de ejeção)
• Dímero ≥ 2x o limite superior normal do local (LSN)
• Troponina ≥ 2x LSN do local
• BNP≥100 pg/mL ou NT-proBNP≥300 pg/mL
• PCR ≥50 mg/L

Critérios de Exclusão para o Braço E

• Critérios de exclusão contidos no protocolo mestre, e
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, impeça o uso de crizanlizumabe, como sangramento descontrolado ou anemia grave (hemoglobina <4 g/dL)
• Tratamento aberto com crizanlizumabe dentro do últimos três meses

Critérios de inclusão para o braço F

Critérios de inclusão contidos no protocolo principal, além do seguinte:

Gravidade moderada da doença - definida como nível de cuidado fora da UTI no momento da randomização (não receber oxigênio nasal de alto fluxo (ONAF ), ventilação não invasiva (VNI), ventilação invasiva (IV), vasopressores ou inotrópicos ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO)) OU gravidade da doença grave - definida como o nível de cuidado da UTI no momento da randomização (recebendo ONAF, VNI, IV, vasopressores ou inotrópicos, ou ECMO)

Para gravidade moderada da doença, os participantes devem atender a um ou mais dos seguintes critérios de risco:

1. Idade ≥ 65 anos ou

2. ≥2 dos seguintes-

• suplementação de O2 > 2 litros por minuto
• IMC ≥ 35
• TFG ≤ 60
• Histórico de diabetes tipo 2
• Histórico de insuficiência cardíaca (independente de ejeção fração)
• dímero D ≥ 2x o limite superior do normal do local (ULN)
• Troponina ≥ 2x o LSN do local
• BNP≥100 pg/mL ou NT-proBNP≥300 pg/mL
• PCR ≥50 mg/L

Critérios de Exclusão para o Grupo F

Além dos critérios de exclusão observados no protocolo mestre, os critérios de exclusão específicos do grupo são os seguintes:

• Hipersensibilidade conhecida a qualquer inibidor de SGLT2
• Diabetes tipo 1
• História de cetoacidose diabética
• eGFR <20 e/ou necessidade de terapia renal substitutiva
• Tratamento aberto com qualquer inibidor de SGLT2
• Com base na recomendação do ACTIV4 DSMB em 19 de dezembro de 2020, inclusão de pacientes que necessitam de cuidados em UTI no braço terapêutico de anticoagulação foi interrompido devido a atingir um limite de futilidade e um potencial de dano para este subgrupo não pode ser excluído. As inscrições continuam para pacientes com COVID-19 hospitalizados em estado moderado.
• Com base em uma recomendação do ACTIV4 DSMB em 18 de junho de 2021, a inscrição de pacientes que não requerem cuidados de nível de UTI e randomizados para P2Y12 ou tratamento padrão foi interrompida devido ao atendimento de um limite de futilidade. A inscrição continua para pacientes com COVID-19 hospitalizados em estado grave (nível de atendimento em UTI).

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Código do estudo:

NCT04505774

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

setembro / 2020

Data de finalização inicial:

agosto / 2023

Data de finalização estimada:

junho / 2024

Número de participantes:

3239

Aceita voluntários saudáveis?

Não