ACTIV-3b: Terapêutica para pacientes gravemente enfermos internados com COVID-19

Este é um protocolo mestre para avaliar a segurança e eficácia de agentes em investigação destinados a melhorar os resultados para pacientes com insuficiência respiratória aguda relacionada ao COVID-19.

Os estudos dentro deste protocolo serão adaptativos, randomizados, cegos e inicialmente controlados por placebo. Os participantes receberão tratamento padrão de atendimento (SOC) como parte do protocolo. Se um agente experimental mostrar superioridade sobre o placebo, o SOC para o estudo de futuros agentes experimentais pode ser modificado de acordo.

Os ensaios internacionais dentro deste protocolo serão conduzidos em até várias centenas de centros clínicos. Os sites participantes são afiliados a redes financiadas pelos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos (NIH) e pelo Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA.

O protocolo é para um estudo de plataforma de fase III que permite que drogas experimentais sejam adicionadas e descartadas durante o curso do estudo. Isso permite o teste eficiente de novos medicamentos contra o controle dentro da mesma infraestrutura de teste. Quando mais de um agente está sendo testado simultaneamente, os participantes podem ser alocados aleatoriamente entre os agentes (bem como entre o agente e seu placebo) para que o mesmo grupo de controle possa ser compartilhado, quando viável. Em algumas situações, um planejamento fatorial pode ser usado para estudar vários agentes. Os participantes de

serão acompanhados por 90 dias após a randomização para o desfecho primário e a maioria dos desfechos secundários. Os endpoints secundários selecionados serão medidos em 180 dias.

Este estudo foi planejado para fornecer 80% de poder para detectar uma razão de chances de 1,5 para melhora no estado de recuperação no dia 90 para um agente experimental versus placebo com o uso do resultado ordinal. O tamanho planejado da amostra é de 640 participantes (320 por grupo) para cada agente experimental/placebo. O tamanho da amostra pode ser reestimado antes que a inscrição seja concluída com base em uma avaliação de se as proporções combinadas do resultado ainda são consistentes com o poder adequado para a diferença hipotética medida pela razão de chances.

A randomização será estratificada pela farmácia do local do estudo e pelo recebimento de ventilação mecânica invasiva ou ECMO na inscrição. Outros fatores de estratificação específicos do agente podem ser considerados.

Agentes de investigação adequados para testes em ambiente hospitalar serão priorizados com base em dados in vitro, dados pré-clínicos, dados farmacocinéticos e de segurança de fase I e dados clínicos de estudos concluídos e em andamento. Em alguns casos, uma coorte de vanguarda/fase piloto inicial pode ser incorporada ao estudo.

Um Comitê de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMB) independente revisará os dados provisórios de segurança e eficácia pelo menos mensalmente. Diretrizes pré-especificadas serão estabelecidas para recomendar a interrupção precoce do estudo em caso de evidência de dano ou eficácia substancial. O DSMB pode recomendar a descontinuação de um agente experimental se os riscos forem considerados superiores aos benefícios.

Critérios de inclusão:

• Termo de consentimento livre e esclarecido assinado.
• Requer internamento hospitalar para cuidados médicos agudos (não para fins puramente de saúde pública ou quarentena).
• Insuficiência respiratória atual (ou seja, recebimento de cânula nasal de alto fluxo, ventilação não invasiva, ventilação mecânica invasiva ou ECMO (oxigenação por membrana extracorpórea) usada para tratar insuficiência respiratória hipoxêmica aguda).
• Infecção por SARS-CoV-2 (COVID-19), documentada por um teste de ácido nucleico (NAT) ou teste equivalente com o repouso mais recente nos 14 dias anteriores à randomização.
• Acredita-se que a insuficiência respiratória se deva à pneumonia por SARS-CoV-2.

Critérios de Exclusão:

• Alergia conhecida a agente ou veículo em investigação.
• Mais de 4 dias desde o início do suporte para insuficiência respiratória.
• Ventilação mecânica crónica/domiciliária (invasiva ou não invasiva) para doenças pulmonares ou neuromusculares crónicas (a ventilação não invasiva utilizada exclusivamente para distúrbios respiratórios do sono não é uma exclusão).
• Paciente moribundo (ou seja, não se espera que sobreviva 24 horas).
• Uso ativo de "cuidados de conforto" ou outro padrão de cuidados paliativos.
• Incapacidade esperada para participar dos procedimentos do estudo.
• Na opinião do investigador, qualquer condição para a qual a participação não seja do melhor interesse do participante ou que possa limitar as avaliações especificadas no protocolo.
• Inscrição prévia no TESICO

Critérios de exclusão específicos do agente

• Recebimento prévio de qualquer dose de remdesivir durante a doença atual (agente remdesivir).
• TFG (taxa de filtração glomerular) < 30 ml/min e sem diálise (remdesiviragent).
• ALT (alanina aminotransferase) ou AST (aspartato aminotransferase) > 10 vezes o limite superior do normal (agente remdesivir).
• Falta de vontade de se comprometer para evitar relações sexuais que possam resultar em gravidez por pelo menos 7 dias após o término do remdesivir vs. placebo (agente remdesivir).
• Hipotensão refratária (agente aviptadil).
• Diarréia grave (agente Aviptadil).
• Infecção atual por C. difficile (agente aviptadil).
• Gravidez ou amamentação atual (agente aviptadil).
• Doença hepática terminal (agente aviptadil).

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• International Network for Strategic Initiatives in Global HIV Trials (INSIGHT)
• University of Copenhagen
• Medical Research Council
• Kirby Institute
• Washington D.C. Veterans Affairs Medical Center
• AIDS Clinical Trials Group
• National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
• US Department of Veterans Affairs
• Prevention and Early Treatment of Acute Lung Injury (PETAL)
• Cardiothoracic Surgical Trials Network (CTSN)
• NeuroRx, Inc.
• Gilead Sciences

Código do estudo:

NCT04843761

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

abril / 2021

Data de finalização inicial:

novembro / 2022

Data de finalização estimada:

abril / 2023

Número de participantes:

473

Aceita voluntários saudáveis?

Não