Adjuvante encorafenibe e binimetinibe em melanoma de estágio II de alto risco com mutação BRAF.

Este é um ensaio clínico randomizado, triplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico internacional de fase III de superioridade.

Participantes com melanoma cutâneo completamente ressecado e status BRAF V600E/K documentado por ensaio central serão randomizados 1 para 1 para receber tratamento com encorafenibe e binimetinibe ou seus dois placebos por 12 meses. Os pacientes serão estratificados de acordo com o estágio da doença de acordo com o AJCC versão 8 entre:

• estágio IIB (ou seja, pT3b ou pT4a)
• estágio IIC (ou seja, pT4b).

A avaliação de longo prazo de todos os desfechos (incluindo informações sobre a ocorrência de novos eventos adversos relacionados ao tratamento, se houver) ocorrerá 10 anos a partir da randomização do último paciente.

Critérios de Inclusão: Pré-Triagem

QUEBRADELINHA - Masculino ou feminino ≥ 18 anos;

• Ressecção cirúrgica, com margens livres de tumor, e novo diagnóstico confirmado histológica/patologicamente de melanoma cutâneo estágio II (pT3b-pT4bN0);
• Biópsia de linfonodo sentinela (SN) em 14 semanas após o diagnóstico inicial de melanoma.
• Linfonodo sentinela (SN) linfonodo estagiado negativo (pN0);
• Amostra tumoral disponível para determinação central da mutação BRAF V600E/K.

Rastreio

• Melanoma confirmado centralmente como positivo para a mutação BRAF V600E/K;
• Participante ainda livre da doença, conforme evidenciado pelos exames de imagem de base necessários e avaliações físicas/dermatológicas realizadas respectivamente dentro de 6 semanas e 2 semanas antes da randomização (Dia 1);
• Não mais de 12 semanas decorridos entre a ressecção cirúrgica completa (incluindo SLNB) e a randomização;
• Recuperado de cirurgia definitiva (por exemplo, cicatrização completa da ferida, sem infecção de ferida descontrolada ou drenos de demora);
• status de desempenho ECOG de 0 ou 1;
• Função hematológica adequada definida como Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/L e Hemoglobina

≥ 9,0 g/dL;

• Função renal adequada definida como Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN; ou depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min;
• Eletrólitos adequados, definidos como níveis séricos de potássio e magnésio dentro da normalidade institucional;
• Função hepática adequada definida como Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN e < 2mg/dL, Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN;
• Função cardíaca adequada definida como FEVE ≥ 50% determinada por MUGA ou ecocardiograma e valor médio triplicado de QTcF ≤ 480 mseg e sem história de síndrome QT;
• Função de coagulação adequada, definida como INR ≤1,5× LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT ou o TTPa estejam dentro da faixa terapêutica;
• Teste de β-HCG sérico negativo (somente paciente do sexo feminino em idade fértil) realizado até 3 dias antes do Dia 1;
• Pacientes do sexo feminino em idade fértil e pacientes do sexo masculino devem concordar em seguir as orientações de contracepção do protocolo durante o período de tratamento e por ≥30 dias após a última administração.

Critérios de Exclusão:

Pré-triagem

• Estado de ulceração desconhecido;
• Melanoma uveal e mucoso;
• Metástases clinicamente aparentes (N+/M1);
• Microssatélites, satélites e/ou metástases em trânsito,
• Recidivas locais (cicatrizes).

Rastreio

• Mulheres a amamentar;
• Gestantes;
• História ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO;
• História de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares ≤ 12 semanas antes da randomização;
• História de malignidade anterior ou concomitante nos últimos 3 anos ou qualquer condição com expectativa de vida inferior a 5 anos;
• Participantes com câncer prévio associado à mutação RAS;
• Anticancerígeno sistêmico prévio para melanoma ou radioterapia para melanoma;
• Hipersensibilidade aos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes;
• Participantes com intolerância grave à lactose (por exemplo, problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glucose-galactose);
• Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas;
• Distúrbios neuromusculares associados a CK > LSN (ex: miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal);
• Pneumonite Não Infecciosa e Doença Pulmonar Intersticial;
• Teste positivo de SARs-CoV-2 ou variantes de SARs-CoV2 RT-PCR na triagem ou suspeita de infecção por SARs-CoV2 ou variantes de SARsCoV2 com confirmação pendente;
• Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa, incluindo, mas não se limitando a HBV, HCV e doença conhecida relacionada ao HIV ou AIDS, ou uma infecção que requer tratamento terapêutico sistêmico dentro de 2 semanas antes da randomização.

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As seguintes instituições estão de alguma forma contribuindo com este estudo clínico.

• European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC

Código do estudo:

NCT05270044

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

maio / 2022

Data de finalização inicial:

março / 2027

Data de finalização estimada:

maio / 2035

Número de participantes:

815

Aceita voluntários saudáveis?

Não