Um estudo do anticorpo anti-PD1 PDR001, em combinação com dabrafenib e trametinib em melanoma avançado

Este estudo foi concebido como um estudo multicêntrico de Fase III que consiste em três partes:

• Parte 1, conhecida como Safety Run-in, é uma parte aberta destinada a determinar o regime recomendado de Fase III (RP3R) de espartalizumabe em combinação com dabrafenibe e trametinibe para indivíduos não tratados anteriormente com melanoma metastático ou irressecável mutante BRAF V600 (Estágio IIIC/IV por AJCC edição 7). Na Parte 1, o espartalizumabe foi administrado em um nível de dose inicial (DL1) de 400 mg a cada 4 semanas (Q4W), juntamente com doses fixas de dabrafenibe (150 mg duas vezes ao dia) e trametinibe (2 mg uma vez ao dia). O RP3R para a Parte 3 foi determinado usando o Bayesian Logistic Regression Model (BLRM) com critérios de escalonamento com controle de overdose (EWOC).
• Parte 2, conhecida como Coorte de Biomarcadores, é uma seção aberta focada na caracterização da cinética de biomarcadores imunes e potenciais mecanismos de resistência imune. A Parte 2 começou quando o quarto sujeito no nível de dose 1 (DL1) da Parte 1 completou aproximadamente 4 semanas de tratamento do estudo e menos de 3 toxicidades limitantes de dose (DLTs) foram observadas. Os participantes da Parte 2 recebem PDR001 (spartalizumab) na dosagem de 400 mg Q4W, em combinação com dabrafenib (150 mg BID) e trametinib (2 mg QD).
• Parte 3 é uma fase duplo-cega, randomizada e controlada por placebo que compara a eficácia e segurança de espartalizumabe em combinação com dabrafenibe e trametinibe com placebo em combinação com dabrafenibe e trametinibe. A Parte 3 foi iniciada após a determinação do RP3R para a combinação de espartalizumabe com dabrafenibe e trametinibina Parte 1. Os indivíduos foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber a dose RP3R de espartalizumabe identificada na Parte 1 ou placebo, juntamente com dabrafenibe (150 mg BID) e trametinibe (2 mg QD).

Para todas as partes do estudo, o tratamento é continuado até que o sujeito experimente qualquer um dos seguintes eventos: progressão da doença de acordo com RECIST 1.1 conforme determinado pelo Investigador, toxicidade inaceitável, início de uma nova terapia antineoplásica, gravidez, retirada do consentimento, decisão do médico, perda de acompanhamento, morte ou término do estudo pelo Patrocinador. As avaliações de segurança são realizadas para todos os indivíduos por até 150 dias após a última dose de espartalizumabe/placebo (período de acompanhamento de segurança).

Sujeitos que descontinuam o tratamento do estudo sem progressão da doença de acordo com RECIST 1.1 continuam com avaliações tumorais de acordo com o protocolo até progressão documentada da doença, retirada do consentimento, perda de acompanhamento ou morte, independentemente do início de nova terapia antineoplásica (período de acompanhamento de eficácia).

Os indivíduos entram no período de acompanhamento de sobrevivência após completar o período de acompanhamento de segurança ou apresentar progressão da doença de acordo com RECIST 1.1 ou critérios de resposta para imunoterapia, o que for mais longo (período de acompanhamento de sobrevivência).

Critérios de inclusão Parte 1: Teste de segurança

• Melanoma metastático ou irressecável confirmado histologicamente com mutação BRAF V600
• Aspartato transaminase (AST) < 2,5 × LSN e Alanina transaminase (ALT) < 2,5 × LSN
• Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1
• ECOG performance status ≤ 1

Parte 2: Coorte de biomarcadores

• Melanoma histologicamente confirmado, irressecável ou metastático com mutação BRAF V600
• Pelo menos duas lesões cutâneas ou subcutâneas ou nodais para coleta de amostra tumoral
• Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1
• ECOG performance status ≤ 2

Parte 3: Duplo-cego, randomizado, parte placebo-controlada

• Melanoma histologicamente confirmado, irressecável ou metastático com mutação BRAF V600
• ECOG performance status ≤ 2
• Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1

Critérios de exclusão:

Parte 1: Teste de segurança

• Indivíduos com melanoma uveal ou mucoso
• Qualquer histórico de metástases no SNC
• Tratamento anticancerígeno sistêmico anterior para melanoma irressecável ou metastático
• Terapia neoadjuvante e/ou adjuvante para melanoma concluída menos de 6 meses antes da inscrição
• Radioterapia dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Doença autoimune ativa e/ou história(s) de doença(s) autoimune(s) que exigiram tratamento

Partes 2 e 3: Coorte de biomarcadores e duplo-cego, parte randomizada, controlada por placebo

• Indivíduos com melanoma uveal ou mucoso
• Tratamento anticancerígeno sistêmico prévio para melanoma irressecável ou metastático
• Terapia neoadjuvante e/ou adjuvante para melanoma concluída menos de 6 meses antes da inclusão
• Radioterapia em 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Metástase de melanoma cerebral clinicamente ativo.
• Doença autoimune ativa e/ou história de doença(s) autoimune(s) que requereu tratamento

Outras Inclusões/Exclusões definidas pelo protocolo podem ser aplicadas.

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Código do estudo:

NCT02967692

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

fevereiro / 2017

Data de finalização inicial:

agosto / 2020

Data de finalização estimada:

agosto / 2024

Número de participantes:

569

Aceita voluntários saudáveis?

Não