Aumento da dose de regorafenibe no carcinoma hepatocelular avançado

Em pacientes refratários ao tratamento de primeira linha com sorafenibe, o regorafenibe foi testado no estudo RESORCE de fase III. Neste estudo, foi utilizada dose padrão de 160 mg/dia (em ciclos de 4 semanas, com 3 semanas de tratamento e 1 semana de folga) até progressão tumoral ou toxicidade limitante. O regorafenibe foi superior ao placebo com aumento significativo na sobrevida global e tornou-se uma opção de tratamento sequencial.

Entretanto, o regorafenibe está associado a eventos adversos relevantes como fadiga, reação mão-pé, diarreia e hipertensão. Tais eventos são mais frequentes nos primeiros 2 ciclos. No estudo RESORCE, 54% dos pacientes tiveram eventos adversos que exigiram interrupção ou redução da dose, e a descontinuação do tratamento foi necessária em 10% dos pacientes. Este perfil de toxicidade limita a ampla adoção deste medicamento na prática clínica.

Estratégias de escalonamento de dose para regorafenibe foram avaliadas em pacientes com câncer colorretal e resultaram em melhor tolerabilidade com eficácia comparável. Contudo, não existem estudos prospectivos com doses alternativas de regorafenibe em pacientes com CHC avançado.

O presente protocolo (estudo STRAT-aHCC) tem como objetivo avaliar prospectivamente a tolerabilidade, qualidade de vida e eficácia de um regime alternativo de regorafenibe em pacientes com CHC avançado. Os pacientes receberão dose crescente de regorafenibe nos primeiros 2 ciclos de tratamento (dose inicial de 80mg, com incrementos semanais de 40mg até 160mg nos primeiros 2 ciclos de tratamento - Figura 1). A partir do 3º ciclo será mantida a dose máxima tolerada durante os 2 primeiros ciclos. A dose máxima tolerada será considerada a maior dose em que o paciente não apresentar eventos adversos de grau ≥3. O endpoint primário é a proporção de pacientes avaliáveis ​​​​que completam o ciclo 4. Taxa de resposta radiológica, qualidade de vida, tempo de progressão e sobrevida global serão avaliados como endpoints secundários.

As consultas médicas serão realizadas semanalmente nos 2 primeiros ciclos de tratamento e a cada 4 semanas após o 3º ciclo. Os exames laboratoriais serão realizados a cada 2 semanas durante os primeiros 2 ciclos e a cada 4 semanas após o 3º ciclo. A avaliação da resposta por exames de imagem será realizada a cada 8 semanas. Avaliações de qualidade de vida serão realizadas a cada 4 semanas usando o questionário EuroQol EQ-5D-5L7. O tamanho da amostra planejado é de 28 pacientes com duração prevista de 25 a 30 meses.

Critérios de inclusão:

1. Idade igual ou superior a 18 anos;

2. Carcinoma hepatocelular com confirmação histológica ou citológica ou que atendam a critérios radiológicos para diagnóstico de CHC21;

3. Estádio BCLC-B não candidato a tratamento locorregional ou BCLC-C;

4. Ter sido previamente tratado com pelo menos 1 linha de tratamento sistêmico com sorafenibe, levantinibe, atezolizumabe mais bevacizumabe ou outro regime baseado em imunoterapia;

5. Ter recebido a última dose do tratamento sistêmico de primeira linha entre 2 e 6 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo;

6. Recuperação ao valor basal ou ≤ grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que o evento adverso não seja clinicamente significativo conforme determinado pelo investigador (de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v522);

7. Não ter recebido tratamento anterior com regorafenibe;

8. Child-Pugh A ou B7 (na ausência de ascite clínica);

9. Doença mensurável conforme definido pelos critérios RECIST 1.1. As lesões alvo não devem ter sido submetidas a tratamento local ou locorregional prévio (exemplo: ablação, quimioembolização transarterial, radioterapia ou radioterapia interna seletiva)

10. Performance status: ECOG 0 ou 1.

11. Funções hematológicas, hepáticas e renais adequadas conforme definido abaixo:

i . Hemoglobina ≥ 8,5 g/dl ii. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mm3 iii. Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm3 iv. Bilirrubina total < 2,0 x limite superior de normalidade (LSN) v. ALTou AST <5 x LSN vi. Clearance de creatinina (CrCI) ≥ 30 mL/min (de acordo com a fórmula de Cockroft-Gault) vii. Albumina sérica ≥ 2,8 mg/dl

12. Capacidade de compreender o consentimento informado e cumprir o protocolo de tratamento.

13. Termo de consentimento informado e esclarecimentos assinados pelo paciente, testemunha imparcial ou representante legal.

14. Pacientes sexualmente ativas com potencial para engravidar e seus parceiros devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes que resultem em uma taxa inferior a 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta durante todo o estudo e 6 meses após a descontinuação do tratamento;

15. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar não poderão estar grávidas no momento da triagem.

Critérios de exclusão:

1. Carcinoma fibrolamelar, CHC sarcomatoide ou colangiocarcinoma hepatocelular misto;

2. Uso prévio de regorafenibe;

3. Encefalopatia hepática ou necessidade de medicação para controle de encefalopatia hepática nos últimos 60 dias antes da randomização;

4. Ascite clinicamente significativa (ou seja, ascite que requer parcentese ou dose aumentada de diuréticos) nos 30 dias anteriores à randomização.

5. Pacientes que receberam terapias locais (ablação, quimiomebolização transarterial ou cirurgia) nos 28 dias anteriores à randomização. São permitidos tratamentos de radiação com o objetivo de controlar a dor das metástases ósseas.

6. Metástase cerebral conhecida ou suspeita ou doença epidural craniana, a menos que tratada adequadamente com cirurgia ou radioterapia e estável por pelo menos 8 semanas a partir da randomização.

7. Qualquer participante que não possa ser submetido à tomografia computadorizada (TC) e à ressonância magnética (RM) normativa devido à contra-indicação ao meio de contraste utilizado.

8. O participante apresenta doença não controlada ou complicação significativa nos últimos 28 dias da randomização, como:

1. Distúrbios cardiovasculares:

• i. Insuficiência cardíaca congestiva de classe III ou IV, conforme definido pela New York HeartAssociation, angina de peito instável ou arritmias sintomáticas;
• ii. Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica superior a 160 mmgHg ou pressão diastólica > 95 mmHg apesar da terapia anti-hipertensiva);
• iii. Acidente vascular cerebral, isquemia miocárdica ou qualquer evento isquêmico no período de 6 meses antes da randomização;

2. Distúrbios gastrointestinais, inclusive aqueles associados a alto risco de perfuração:

• i: úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, tumores invadindo o trato gastrointestinal, diverticulite, colecistite, apendicite, pancreatite aguda e colangite;
• ii: Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso abdominal nos últimos 6 meses;
• iii: Varizes esofágicas que não foram tratadas adequadamente ou que foram tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento. Participantes tratados com terapia endoscópica adequada sem sangramento nos últimos 6 meses são elegíveis;

3. Hematúria, hematêmese, melena, hemoptise (>2,5 ml) ou outro sangramento clinicamente significativo detectado clinicamente nos últimos 3 meses da randomização.

4. Lesão pulmonar cavitante ou manifestação conhecida de doença endobrônquica;

5. Outras doenças clinicamente significativas, a critério do médico assistente.

9. Cirurgia majoritária em até 28 dias após a randomização. Pequenas cirurgias em até 10 dias após a randomização. Os participantes devem ter cicatrização completa dos procedimentos antes da randomização;

10. História de doença psiquiátrica que possa interferir na capacidade de compreensão dos procedimentos do estudo;

11. Gestantes ou amamentando;

12. Incapacidade de engolir comprimidos;

13. Alergias conhecidas a componentes de medicamentos em estudo;

14. Qualquer outra malignidade conhecida ativa no momento da randomização ou diagnóstico de outra malignidade dentro de dois anos da randomização, exceto carcinomas superficiais de pele ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica.

Código do estudo:

NCT05622136

Tipo de estudo:

Intervencional

Data de início:

setembro / 2023

Data de finalização inicial:

janeiro / 2025

Data de finalização estimada:

junho / 2025

Número de participantes:

28

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Não